Лекарственный препарат АМАРИЛ М, инструкция по применению, противопаказания и побочные действия

AMARYL M - латинское название лекарственного препарата АМАРИЛ М

Владелец регистрационного удостоверения:
HANDOK PHARMACEUTICALS Co. Ltd.

A10BD02 (Метформин в комбинации с производными сульфонилмочевины)

Аналоги препарата по кодам АТХ:

БАГОМЕТ ПЛЮС ГЛИБЕНКЛАМИД + МЕТФОРМИН ГЛИБОМЕТ ГЛИМЕКОМБ ГЛЮКОВАНС

Перед использованием препарата АМАРИЛ М вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.

Клинико-фармакологическая группа

15.014 (Пероральный гипогликемический препарат)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой «HD125» на одной стороне.

	1 таб.
глимепирид микронизированный	1 мг
метформина гидрохлорид	250 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, карбоксиметилкрахмал натрия, повидон К30, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: гипромеллоза, макрогол 6000, титана диоксид (E171), воск карнаубский.

10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой «HD25» на одной стороне и риской — на другой.

	1 таб.
глимепирид микронизированный	2 мг
метформина гидрохлорид	500 мг

Состав пленочной оболочки: гипромеллоза, макрогол 6000, титана диоксид (E171), воск карнаубский.

10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Комбинированный гипогликемический препарат, в состав которого входят глимепирид и метформин.

Глимепирид — пероральный гипогликемический препарат, производное сульфонилмочевины III поколения. Cтимулирует секрецию и высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы (панкреатическое действие). Улучшает чувствительность периферических тканей (мышечной и жировой) к действию эндогенного инсулина (экстрапанкреатическое действие).

Влияние на секрецию инсулина. Производные сульфонилмочевины повышают секрецию инсулина путем закрытия АТФ-зависимых калиевых каналов, расположенных в цитоплазматической мембране бета-клеток поджелудочной железы. Закрывая калиевые каналы, они вызывают деполяризацию бета-клеток, что способствует открытию кальциевых каналов и увеличению поступления кальция внутрь клеток. Глимепирид с высокой замещающей скоростью соединяется и отсоединяется от белка бета-клеток поджелудочной железы (молекулярная масса 65 кД/ SURX), который ассоциируется с АТФ-зависимыми калиевыми каналами, но отличается от места связывания обычных производных сульфонилмочевины (белок с молекулярной массой 140 кД/SUR1). Указанный процесс приводит к высвобождению инсулина путем экзоцитоза, при этом количество секретируемого инсулина значительно меньше, чем при действии обычных (традиционно применяющихся) производных сульфонилмочевины (например, глибенкламида). Минимальное стимулирующее влияние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает и меньший риск развития гипогликемии.

Экстрапанкреатическая активность. Как и традиционные производные сульфонилмочевины, но в значительно большей степени глимепирид обладает выраженными экстрапанкреатическими эффектами (уменьшение инсулинорезистентности, меньшее воздействие на сердечнососудистую систему, антиатерогенное, антиагрегантное и антиоксидантное действие).

Утилизация глюкозы из крови периферическими тканями (мышечной и жировой) происходит с помощью специальных транспортных белков (GLUT 1 и GLUT 4), расположенных в клеточных мембранах. Транспорт глюкозы в эти ткани при сахарном диабете 2 типа является ограниченным по скорости этапом утилизации глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает количество и активность молекул, транспортирующих глюкозу (GLUT 1 и GLUT 4), что приводит к увеличению усвоения глюкозы периферическими тканями.

Глимепирид оказывает более слабое ингибирующее влияние на АТФ-зависимые калиевые каналы кардиомиоцитов. При приеме глимепирида сохраняется способность метаболической адаптации миокарда к ишемии.

Глимепирид увеличивает активность фосфолипазы С, с которой в изолированных мышечных и жировых клетках могут коррелировать вызываемые препаратом липогенез и гликогенез.

Глимепирид ингибирует продукцию глюкозы в печени путем увеличения внутриклеточных концентраций фруктозо-2,6-бисфосфата, который в свою очередь ингибирует глюконеогенез.

Глимепирид избирательно ингибирует ЦОГ и снижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А2, который способствует агрегации тромбоцитов, таким образом оказывая антитромботическое действие.

Глимепирид способствует снижению содержания липидов, значительно уменьшает перекисное окисление липидов, это способствует антиатерогенному действию препарата.

Глимепирид повышает содержание эндогенного α-токоферола, активность каталазы, глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы, что способствует снижению выраженности окислительного стресса в организме больного, который постоянно присутствует при сахарном диабете 2 типа.

Метформин является гипогликемическим препаратом из группы бигуанидов. Его гипогликемическое действие возможно только при условии сохранения секреции инсулина (хотя и сниженной). Метформин не оказывает воздействия на бета-клетки поджелудочной железы и не увеличивает секрецию инсулина. Метформин в терапевтических дозах не вызывает гипогликемии у человека. Механизм действия метформина пока до конца не выяснен. Предполагается, что метформин способен потенцировать эффекты инсулина или, что он может увеличивать эффекты инсулина в зонах периферических рецепторов. Метформин увеличивает чувствительность тканей к инсулину за счет увеличения в количестве инсулиновых рецепторов на поверхностных клеточных мембранах. Помимо этого метформин тормозит глюконеогенез в печени, уменьшает образование свободных жирных кислот и окисление жиров, снижает концентрацию ТГ, ЛПНП и ЛНОНП в крови. Метформин незначительно снижает аппетит и уменьшает абсорбцию углеводов в кишечнике. Он улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.

Фармакокинетика

Глимепирид

Всасывание

При многократном приеме препарата внутрь в суточной дозе 4 мг Cmax в сыворотке крови достигается примерно через 2.5 ч и составляет 309 нг/мл. Существует линейное соотношение между дозой и Cmax глимепирида в плазме крови, а также между дозой и AUC. При приеме внутрь биодоступность глимепирида составляет практически 100%. Прием пищи не оказывает существенного влияния на абсорбцию, за исключением незначительного замедления ее скорости.

Распределение

Для глимепирида характерны очень низкий Vd (около 8.8 л), приблизительно равный Vd альбумина, высокая степень связывания с белками плазмы (более 99%) и низкий клиренс (около 48 мл/мин).

Глимепирид выделяется с грудным молоком и проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм

Глимепирид метаболизируется в печени (главным образом при участии изофермента CYP2C9) с образованием 2 метаболитов — гидроксилированного и карбоксилированного производных, которые обнаруживаются в моче и в кале.

Выведение

T1/2 при плазменных концентрациях препарата в сыворотке, соответствующих многократному режиму дозирования, составляет приблизительно 5-8 ч. После приема глимепирида в высоких дозах T1/2 несколько увеличивается.

После однократного приема внутрь 58% глимепирида выводится почками и 35% — через кишечник. Неизмененное активное вещество в моче не обнаруживается.

T1/2 гидроксилированного и карбоксилированного метаболитов глимепирида составляли соответственно около 3-5 ч и 5-6 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При сравнении данных, полученных при однократном и многократном (1 раз/сут) приеме глимепирида, не выявлено достоверных различий фармакокинетических параметров, а их вариабельность между разными пациентами была очень низкой. Значимое накопление препарата отсутствует.

Фармакокинетические параметры сходны у пациентов разного пола и различных возрастных групп.

У пациентов с нарушениями функции почек (с низким КК) наблюдается тенденция к увеличению клиренса глимепирида и к снижению его средних концентраций в сыворотке крови, что, по всей вероятности, обусловлено более быстрым выведением препарата вследствие более низкого связывания его с белками. Таким образом, у данной категории пациентов не имеется дополнительного риска кумуляции глимепирида.

Метформин

Всасывание

После приема внутрь метформин абсорбируется из ЖКТ достаточно полно. Абсолютная биодоступность составляет 50-60%. Cmax в плазме составляет примерно 2 мкг/мл или 15 мкмоль и достигается через 2.5 ч. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.

Распределение и метаболизм

Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы. Подвергается метаболизму в очень слабой степени.

Выведение

T1/2 составляет приблизительно 6.5 ч. Выводится почками. Клиренс у здоровых субъектов составляет 440 мл/мин (в 4 раза больше, чем у креатинина), что свидетельствует о наличии активной канальцевой секреции.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При почечной недостаточности клиренс метформина возрастает, появляется риск кумуляции препарата.

АМАРИЛ М: ДОЗИРОВКА

Режим дозирования устанавливается индивидуально с учетом концентрации глюкозы в крови пациента. Как правило, рекомендуется начинать лечение с наименьшей эффективной дозы и, в зависимости от концентрации глюкозы в крови, увеличивать дозу. Для этого необходимо проводить соответствующий мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Препарат следует назначать 1-2 раза/сут до или во время приема пищи.

У пациентов пожилого возраста следует тщательно подобрать дозу препарата и обеспечить строгий регулярный контроль функции почек.

Передозировка

Симптомы: препарат содержит глимепирид, поэтому при передозировке возможна гипогликемия вплоть до развития комы и судорог; при передозировке метформина возможно развитие лактацидоза. При поступлении метформина в желудок в количестве до 85 г гипогликемии не наблюдалось.

Лечение: при легко выраженной гипогликемии без потери сознания и неврологических изменений внутрь следует принять декстрозу (глюкозу), скорректировать дозу препарата и/или диету. Интенсивный мониторинг следует продолжать до тех пор, пока врач не убедится, что пациент находится вне опасности.

Тяжелые гипогликемические реакции с комой, судорогами и другими неврологическими симптомами встречаются часто и являются критическим состоянием, требующим незамедлительной госпитализации больного. При диагнозе гипогликемической комы или при подозрении на нее больному необходимо ввести концентрированный (40%) раствор декстрозы в/в струйно, вслед за которой необходимо постоянное инфузионное введение 10% раствора декстрозы со скоростью, обеспечивающей поддержание концентрации глюкозы в крови выше 100 мг/дл. Пациенту требуется тщательное наблюдение в течение не менее 24-48 ч, т.к. после видимого клинического выздоровления гипогликемия может повториться.

При хорошей гемодинамике возможно выведение метформина с помощью диализа с клиренсом до 170 мл/мин. Следовательно, при подозрении на передозировку метформина гемодиализ может быть полезен для удаления накопившегося в организме препарата.

Лекарственное взаимодействие

Глимепирид

Когда больному, принимающему глимепирид, одновременно назначают или отменяют другие лекарственные препараты, возможно как нежелательное усиление, так и ослабление гипогликемического действия глимепирида. Исходя из клинического опыта применения глимепирида и других препаратов сульфонилмочевины, следует учитывать перечисленные ниже лекарственные взаимодействия.

Глимепирид метаболизируется при участии изофермента CYP2C9. Известно, что на его метаболизм оказывает влияние одновременное применение индукторов изофермента CYP2C9 (например, рифампицина). Имеется риск уменьшения гипогликемического эффекта глимепирида при одновременном применении с индукторами изофермента CYP2C9 и увеличение риска развития гипогликемии в случае их отмены без коррекции дозы глимепирида. При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP2C9 (например, флуконазола) повышается риск развития гипогликемии и побочных эффектов глимепирида при его одновременном приеме с ингибиторами изофермента CYP2C9 и риск уменьшения его гипогликемического эффекта при их отмене без коррекции дозы глимепирида.

Лекарственные средства, усиливающие гипогликемическое действие глимепирида: инсулин и пероральные гипогликемические средства, ингибиторы АПФ, аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, кумариновые антикоагулянты, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, ифосфамид, ингибиторы МАО, миконазол, флуконазол, аминосалициловая кислота, пентоксифиллин (высокие дозы парентерально), фенилбутазон, пробенецид, противомикробные средства — производные хинолона, салицилаты, сульфинпиразон, производные сульфонамида, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид, азапропазон, оксифенбутазон. Повышается риск развития гипогликемии при одновременном применении этих препаратов с глимепиридом и риск ухудшения гликемического контроля при их отмене без коррекции дозы глимепирида.

Лекарственные средства, ослабляющие гипогликемическое действие глимепирида: ацетазоламид, барбитураты, ГКС, диазоксид, диуретики, эпинефрин (адреналин) или симпатомиметики, глюкагон, слабительные (длительное применение), никотиновая кислота (высокие дозы), эстрогены, прогестагены, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы. Имеется риск ухудшения гликемического контроля при совместном применении с этими препаратами и повышение риска развития гипогликемии в случае их отмены без коррекции дозы глимепирида.

При одновременном применении с лекарственными средствами как усиливающими, так и ослабляющимигипогликемическое действие глимепирида — блокаторы гистминовых Н2-рецепторов, клонидин, резерпин — возможно как усиление, так и уменьшение гипогликемического эффекта глимепирида. Необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами следует учитывать, что они снижают толерантность к глюкозе, что может нарушить метаболическую регуляцию. Кроме того, в результате блокирования реакций симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию они могут делать развитие гипогликемии более незаметным для пациента и врача и тем самым повышать риск ее возникновения.

При одновременном применении с симпатолитиками следует учитывать, что они способны уменьшать или блокировать реакции симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию. Это может делать развитие гипогликемии более незаметным для пациента и врача и тем самым повышать риск ее возникновения.

При употреблении алкоголя возможно либо уменьшение, либо усиление гипогликемического эффекта глимепирида.

Глимепирид способен как усиливать, так и уменьшать эффекты производных кумарина.

Метформин

При одновременном применении с йодсодержащими контрастными веществами, антибиотиками, обладающимивыраженным нефротоксическим эффектом (гентамицин), повышается риск развития лактацидоза. В случае одновременного применения этих препаратов необходимо тщательное наблюдение за пациентом.

Препараты, усиливающие гипогликемическое действие метформина: инсулин, сульфонамиды, препараты сульфонилмочевины, анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты (в т.ч. ацетилсалициловая кислота), бета-адреноблокаторы (в т.ч. пропранолол), ингибиторы МАО. В случае одновременного применения этих препаратов с метформином необходимы тщательное наблюдение за пациентов и контроль концентрации глюкозы в крови, т.к. возможно усиление гипогликемического действия глимепирида.

Препараты, ослабляющие гипогликемическое действие метформина: эпинефрин, ГКС, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазины, тиазидные диуретики и диуретики других групп, пероралъные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, блокаторы медленных кальциевых канальцев. В случае одновременного применения этих препаратов с метформином необходимо тщательное наблюдение за больным и контроль концентрации глюкозы в крови, т.к. возможно ослабление гипогликемического действия глимепирида.

В клиническом исследовании по взаимодействию метформина и глибенкламида при однократном приеме не наблюдалось каких-либо изменений ни в фармакокинетике, ни в фармакодинамике метформина у больных сахарным диабетом 2 типа. Однако наблюдалось снижение AUC и Сmах глибенкламида и их значительная непостоянность. В связи с тем, что это было исследование по однократному приему препаратов и в связи с отсутствием корреляции между концентрацией глибенкламида в крови и фармакодинамическими эффектами клиническое значение такого взаимодействия неясно.

В клиническом исследовании по взаимодействию метформина и фуросемида при их однократном приеме у здоровых добровольцев было показано, что одновременное назначение этих препаратов влияет на их фармакокинетические показатели. Фуросемид увеличивал Сmах метформина в плазме и в крови на 22%, а AUC крови на 15% без каких-либо существенных изменений почечного клиренса метформина. При применении с метформином Сmах и AUC фуросемида снижались на 31% и 12%, соответственно, по сравнению с монотерапией фуросемидом, а терминальный T1/2 снизился на 32% без каких-либо существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информация о взаимодействии метформина и фуросемида при длительном применении отсутствует.

В клиническом исследовании взаимодействия метформина и нифедипина при их однократном приеме у здоровых добровольцев было показано, что одновременное применение нифедипина повышает Сmах и AUC метформина в плазме крови на 20% и 9% соответственно, а также повышает его количество, экскретируемое почками. Метформин оказывал минимальный эффект на фармакокинетику нифедипина.

Катионные препараты (амилорид, дикогсин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин), которые выводятся почками путем канальцевой секреции, теоретически способны взаимодействовать с метформином в результате конкуренции за общую канальцевую транспортную систему. Такое взаимодействие между метформином и циметидином при приеме внутрь наблюдали у здоровых добровольцев в клинических исследованиях взаимодействия метформина и циметидина при однократном и многократном применении, где отмечалось увеличение Cmax и общей концентрации метформина в крови на 60% и увеличение плазменного и общего AUC метформина на 40%. При однократном приеме изменений T1/2 не было. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что такие взаимодействия остаются чисто теоретическими (за исключением циметидина), следует обеспечить тщательный мониторинг пациентов и проводить коррекцию дозы метформина и/или взаимодействующего с ним лекарственного средства в случае приема катионных препаратов, выводящихся из организма секреторной системой проксимальных канальцев почек.

У здоровых добровольцев в исследованиях при однократном приеме метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена не наблюдалось изменений фармакокинетических показателей.

Беременность и лактация

Противопоказано применение препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Возможно неблагоприятное воздействие препарата на внутриутробное развитие. При наступлении или планировании беременности женщины должны сообщать об этом лечащему врачу. При беременности женщины с нарушениями углеводного обмена, не корректирующимися только диетой и физическими нагрузками должны получать инсулинотерапию.

При необходимости гипогликемической терапии в период лактации больную следует перевести на инсулин, либо прекратить грудное вскармливание.

АМАРИЛ М: ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Глимепирид

Со стороны обмена веществ: возможна гипогликемия, которая, как и при применении других производных сульфонилмочевины, может быть продолжительной. Симптомы гипогликемии — головная боль, чувство голода, тошнота, рвота, заторможенность, вялость, нарушения сна, беспокойство, агрессивность, снижение концентрации внимания, бдительности, замедление психомоторных реакций, депрессия, спутанность сознания, нарушения речи, афазия, нарушения зрения, тремор, парез, нарушения чувствительности, головокружение, беспомощность, потеря самоконтроля, делирий, судороги, сонливость, потеря сознания вплоть до комы, поверхностное дыхание, брадикардия. Кроме того, возможно развитие признаков адренергической реакции на гипогликемию, такие как появление холодного липкого пота, повышенная тревожность, тахикардия, артериальная гипертензия, стенокардия, сердцебиение и нарушения сердечного ритма. Клиническая картина тяжелой гипогликемии может напоминать острое нарушение мозгового кровообращения. Симптомы гипогликемии почти всегда исчезают после ее устранения.

Со стороны органа зрения: возможны (особенно в начале лечения) транзиторные нарушения зрения, обусловленные колебанием концентрации глюкозы в крови.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, чувство переполнения желудка, боли в животе, диарея, повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени (например, холестаз и желтуха), гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения; в отдельных случаях — лейкопения, гемолитическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз и панцитопения.

Аллергические реакции: аллергические и псевдоаллергические реакции (в т.ч. зуд, крапивница, кожная сыпь), которые, как правило, протекают легко, но могут переходить в тяжелую форму с одышкой, резким снижением АД вплоть до развития анафилактического шока; возможен аллергический васкулит. Возможна перекрестная аллергия с другими производными сульфонилмочевины, сульфаниламидами, или подобными им веществами.

Прочие: гипонатриемия, фотосенсибилизация.

Метформин

Со стороны обмена веществ: лактацидоз, гипогликемия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто (на 30% чаще, чем при приеме плацебо, особенно в начальном периоде терапии) — диарея, тошнота, боли в животе, рвота, повышенное газообразование, метеоризм и отсутствие аппетита. Эти реакции преимущественно временные, при продолжении лечения спонтанно разрешаются. В отдельных случаях может быть полезным временное снижение дозы. В клинических исследованиях из-за желудочно-кишечных реакций данный препарат был отменен примерно у 4% больных. В связи с тем, что развитие реакций со стороны пищеварительной системы в начальном периоде лечения является дозозависимым, их можно уменьшить путем постепенного наращивания дозы и приема препарата во время еды. Поскольку сильная диарея и/или рвота могут привести к дегидратации и преренальной почечной недостаточности, при их появлении следует временно прекратить прием данного препарата.

Возможно нарушение функции печени.

В начале лечения метформином примерно у 3% больных возможно появление неприятного или металлического вкуса во рту, который, обычно, спонтанно исчезает.

Дерматологические реакции: эритема, зуд, сыпь.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкоцитопения, тромбоцитопения. Примерно у 9% больных при монотерапии метформином и у 6% больных, получающих метформин или метформин/препарат из группы сульфонилмочевины, наблюдается бессимптомное снижение концентрации витамина B12 в сыворотке (концентрация фолиевой кислоты в сыворотке существенно не снижается). Несмотря на это, в связи приемом метформина была зарегистрирована только мегалобластная анемия, учащения случаев невропатии не наблюдалось. Следовательно, необходимо проводить соответствующий контроль концентрации витамина В12 в сыворотке, может потребоваться периодическое парентеральное восполнение витамина В12.

При развитии вышеуказанных или других побочных реакций пациент должен незамедлительно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Некоторые побочные реакции, в т.ч. гипогликемия, гематологические нарушения, тяжелые аллергические и псевдоаллергические реакции и печеночная недостаточность, могут угрожать жизни пациента, поэтому в случае их развития пациент должен срочно сообщить об этом своему лечащему врачу и прекратить дальнейший прием препарата до получения рекомендаций от врача.

За исключением уже известных реакций на глимепирид и метформин, неожиданных побочных реакций на Амарил® М в ходе клинических исследований I фазы и в открытых исследованиях III фазы не наблюдалось.

Условия и сроки хранения

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности — 3 года.

Показания

Лечение сахарного диабета 2 типа:

когда гликемический контроль не может быть достигнут с помощью сочетания диеты,
физических нагрузок,
снижения массы тела и монотерапии глимепиридом или метформином;
в случае замены комбинированной терапии глимепиридом и метформином на прием одного комбинированного препарата Амарил® М.

Противопоказания

сахарный диабет 1 типа;
диабетический кетоацидоз в анамнезе,
диабетический кетоацидоз,
диабетическая кома и прекоматозное состояние;
острый или хронический метаболический ацидоз;
тяжелое нарушение функции печени (отсутствие опыта применения; для обеспечения адекватного гликемического контроля необходимо лечение инсулином);
нарушение функции почек,
включая пациентов,
находящихся на гемодиализе;
содержание креатинина в сыворотке ≥ 1.5 мг/дл у мужчин и ≥ 1.4 мг/дл у женщин или снижение КК (повышенный риск развития лактацидоза и других побочных эффектов метформина);
склонность к развитию лактацидоза,
лактацидоз в анамнезе;
стрессовые ситуации (тяжелые травмы,
ожоги,
хирургические операции,
тяжелые инфекции с лихорадочным состоянием,
септицемия);
сердечная недостаточность;
коллапс (шок);
острый инфаркт миокарда;
истощение,
голодание;
дегидратация;
соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 кал/сут);
нарушение всасывания пищи и лекарственных средств из ЖКТ (при кишечной непроходимости,
парезе кишечника,
диарее,
рвоте);
гипофизарная недостаточность;
надпочечниковая недостаточность;
тяжелое нарушение легочной функции,
и другие гипоксические состояния,
включая тканевую гипоксию (в т.ч.
сердечная или дыхательная недостаточность,
острый инфаркт миокарда);
хронический алкоголизм,
острое отравление алкоголем;
в/в введение йодоконтрастных веществ,
т.к.
они могут вызывать острое нарушение функции почек (препарат не назначают за 48 ч до и 48 ч после исследования);
дефицит лактазы,
непереносимость лактозы,
глюкозо-галактозная мальабсорбция;
беременность,
планирование беременности;
период лактации (грудное вскармливание);
детский возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных);
повышенная чувствительность к компонентам препарата;
повышенная чувствительность к производным сульфонилмочевины,
сульфонамидам или бигуанидам.

С осторожностью следует применять препарат:

при состояниях,
при которых повышается риск развития гипогликемии (пациенты,
не желающие или не способные сотрудничать с врачом,
чаще всего пожилые больные; плохо питающиеся,
нерегулярно принимающих пищу,
пропускающие приемы пищи пациенты; при несоответствие между физической нагрузкой и потреблением углеводов; при изменении диеты; при употреблении алкоголя,
особенно,
в комбинации с пропуском приемов пищи; при нарушениях функции печени и почек; при некоторых некомпенсированных эндокринных расстройствах,
таких как нарушения функции щитовидной железы,
недостаточность гормонов передней доли гипофиза и коры надпочечников,
оказывающих влияние на метаболизм углеводов или активацию механизмов,
направленных на повышение концентрации глюкозы в крови при гипогликемии (у таких пациентов необходим более тщательный контроль концентрации глюкозы в крови и признаков гипогликемии);
при одновременном применении некоторых других лекарственных средств;
при снижении функции почек у пациентов пожилого возраста,
у пациентов в состоянии коллапса,
шока (повышенный риск развития лактацидоза и других побочных эффектов метформина);
при выполнении тяжелой физической работы (возрастает опасность развития лактацидоза при приеме метформина);
при сглаженности или отсутствии связанных с активацией симпатической нервной системы симптомов гипогликемии (у пациентов пожилого возраста,
при невропатических поражениях вегетативной нервной системы или при одновременно проводимой терапии бета-адреноблокаторами,
клонидином,
гуанетидином и другими симпатолитическими средствами) (у таких пациентов необходим более тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови).

Особые указания

В связи с тем, что во время лечения препаратами сульфонилмочевины были зарегистрированы апластическая анемия и панцитопения, следует проводить тщательный мониторинг. При их развитии следует отменить лекарственный препарат и начать соответствующее лечение.

В случае развития крапивницы пациент должен срочно сообщить об этом врачу.

Эффективность любой гипогликемической терапии следует контролировать путем периодического определения концентрации глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови. Целью лечения является нормализация этих показателей. Концентрация гликозилированного гемоглобина позволяет проводить оценку гликемического эффекта.

На первой неделе лечения необходим тщательный мониторинг из-за риска развития гипогликемии, особенно при повышенном риске ее развития: пациенты, не нежелающие или неспособные следовать рекомендациям врача, чаще всего пожилые больные; при плохом питании, нерегулярных приемах пищи, при пропусках приемов пищи; при несоответствии между физической нагрузкой и потреблением углеводов; при изменениях в диете, при потреблении алкоголя особенно в комбинации с пропуском приемов пищи; при нарушении функции почек; при тяжелых нарушениях функции печени; при передозировке препарата Амарил® М; при некоторых некомпенсированных нарушениях эндокринной системы (например, нарушение функции щитовидной железы и недостаточность функции передней доли гипофиза или надпочечников; при одновременном назначении некоторых других лекарственных средств, влияющих на углеводный обмен.

В таких случаях необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови. Больной должен сообщать врачу об этих факторах и о симптомах гипогликемии, если таковые имеют место. При наличии факторов риска гипогликемии может потребоваться коррекция дозы данного препарата либо всей терапии. Такой подход используется всяких раз, когда во время терапии развивается какое-либо заболевание, и при изменении образа жизни больного. Симптомы гипогликемии, отражающие адренергическую противогипогликемическую регуляцию могут быть менее выраженными или вообще отсутствовать, если гипогликемия развивается постепенно, а также у больных пожилого возраста, при невропатии вегетативной нервной системы или при одновременно проводимой терапии бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и другими симпатолитическими средствами.

Необходимо поддерживать целевую гликемию с помощью комплексных мер: с помощью диеты и физических упражнений, а если необходимо, то за счет снижения массы тела и с помощью регулярного приема данного препарата. К клиническим симптомам неадекватно регулируемой гликемии в крови относятся олигурия, жажда, патологически сильная жажда, сухая кожа и другие.

Пациентов следует информировать о возможных побочных эффектах данного препарата, а также о важности соблюдения диетических предписаний и проведения регулярных физических упражнений. Почти всегда гипогликемию можно быстро купировать с помощью немедленного приема углеводов (глюкозы или сахара, например, кусок сахара, фруктовый сок, содержащий сахар, чай с сахаром и т.д.). С этой целью больной должен носить при себе, по крайней мере, не менее 20 г сахара. Ему может потребоваться помощь окружающих во избежание осложнений. Заменители сахара неэффективны. По опыту применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что, несмотря на начальную действенность предпринятых контрмер, гипогликемия может повториться. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным наблюдением. Развитие тяжелой гипогликемии требует незамедлительного лечения и врачебного наблюдения, в некоторых случаях — стационарного лечения. Если лечение проводит не лечащий врач (например, госпитализация, несчастный случай, необходимость в визите к врачу в выходной день), то больной должен поставить его в известность о заболевании сахарным диабетом и о проводимом лечении.

В стрессовых ситуациях (например, травма, операция, инфекционное заболевание с температурой) гликемический контроль может нарушиться, а для обеспечения необходимого контроля над метаболизмом может потребоваться временный переход на инсулинотерапию.

Мониторинг функции почек: известно, что метформин выводится, главным образом, почками. При нарушении функции почек растет риск кумуляции метформина и развития лактацидоза. Поэтому при концентрации креатинина в сыворотке, превышающей верхний возрастной предел нормы, принимать данный препарат не рекомендуется. Для пациентов пожилого возраста необходимо тщательное титрование дозы данного препарата для того, чтобы подобрать минимальную эффективную дозу, т.к. с возрастом функция почек снижается. У пациентов пожилого возраста следует регулярно контролировать функцию почек, при этом, как правило, препарат не титруют до максимальной дозы.

Одновременный прием других лекарственных средств может повлиять на функцию почек, на выведение метформина, вызвать значительные изменения гемодинамики. Рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ (например, в/в урография, в/в холангиография, ангиография и КТ с применением контрастного вещества) могут вызвать острое нарушение функции почек, их применение ассоциируется с лактацидозом у больных, принимающих данный лекарственный препарат. Поэтому, если планируется проведение такого исследования, данный препарат необходимо отменить за 48 ч до проведения процедуры и не возобновлять его назначение в последующие после процедуры 48 ч. Возобновить лечение этим препаратом можно только после контроля почечной функции, если последняя окажется нормальной.

Состояния гипоксии: коллапс или шок любого происхождения, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией, сопровождаются лактацидозом и могут также вызывать преренальную почечную недостаточность. При возникновении таких состояний препарат следует немедленно отменить.

При любом хирургическом вмешательстве необходимо временно прекратить терапию данным препаратом (за исключением небольших процедур, не требующих ограничений в приеме пищи и жидкости). Терапию нельзя возобновлять до тех пор, пока не восстановится пероральный прием пищи и почечная функция не будет признана нормальной.

Известно, что алкоголь усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Поэтому необходимо следует предостерегать больных от потребления алкоголя во время приема данного препарата.

В некоторых случаях нарушение функции печени сопровождалось лактацидозом, поэтому, как правило, пациентам с клиническими или лабораторными признаками поражения печени следует избегать применения данного препарата.

Больной сахарным диабетом, ранее хорошо контролируемым приемом метформина, подлежит немедленному обследованию, особенно при нечетко и плохо распознанном заболевании, для исключения кетоацидоза и лактацидоза. В исследование необходимо включать: определение содержания электролитов, кетоновых тел и глюкозы в крови и, если необходимо, рН крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. В случае наличия любой из форм ацидоза данный препарат следует немедленно отменить и назначить другие средства для поддержания гликемического контроля.

Пациентов следует проинформировать о возможном риске и о достоинствах данного препарата, а также об альтернативных способах лечения. Необходимо также хорошо разъяснить всю важность соблюдения указаний по диете, регулярной физической нагрузки и регулярного контроля глюкозы в крови, гликозилированного гемоглобина, функции почек и гематологических показателей.

Обычно метформин сам по себе не вызывает гипогликемии, хотя последняя возможна, если метформин применяется совместно с производным сульфонилмочевины для приема внутрь. Приступая к комбинированной терапии, следует рассказать пациентам о риске развития гипогликемии, о ее симптомах и лечении, а также о состояниях, предрасполагающих к ее развитию.

Снижение концентрации витамина В12 в сыворотке крови ниже нормы при отсутствии клинических проявлений наблюдалось, примерно, у 7% больных, принимавших данный препарат в ходе контролированных клинических исследований продолжительностью 29 недель. Вероятно, это снижение обусловлено воздействием комплекса витамин В12- внутренний фактор Касла на абсорбцию витамина В12, тем не менее, оно очень редко сопровождается анемией и при отмене данного препарата или при назначении витамина B12 быстро обратимо. У пациентов с недостаточным потреблением или усвоением витамина В12 наблюдается предрасположенность к снижению концентрации витамина B12. Для таких больных может быть полезно регулярное, каждые 2-3 года определение в сыворотке витамина В12. Следует периодически контролировать гематологические показатели (гемоглобин или гематокрит, количество эритроцитов) и показатели функции почек (содержание сывороточного креатинина) не менее 1 раза в год и соответствующее обследование и лечение любых явных патологических изменений. Несмотря на то, что при приеме метформина развитие мегалобластной анемии наблюдали редко, при подозрении на нее следует провести обследование для исключения дефицита витамина В12.

Лактацидоз является редким, но тяжелым метаболическим осложнением, которое развивается в результате накопления метформина во время лечения. Приблизительно в 50% случаев лактацидоза имеет смертельный исход. Лактацидоз может возникнуть и в связи с некоторыми патофизиологическими состояниями, в т.ч. при сахарном диабете, а так же при значительной ишемии тканей и гипоксемии. Лактацидоз характеризуется повышением концентрации лактата в крови (> 5 ммоль/л), снижением рН крови, нарушением электролитного баланса с увеличением дефицита анионов и увеличением соотношения между лактатом и пируватом. В случаях, когда причиной лактацидоза является метформин, плазменная концентрация метформина, как правило, составляет > 5 мкг/мл.

Частота зарегистрированных случаев лактацидоза у пациентов, принимающих метформин, очень низкая (около 0.03 случаев/1000 пациенто-лет с приблизительным количеством смертельных исходов 0.015 случаев/1000 пациенто-лет). Зарегистрированные случаи встречались, главным образом, у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, в т.ч. с врожденными заболеваниями почек и гипоперфузией почек, часто при наличии многочисленных сопутствующих состояний, требующих консервативного или хирургического лечения и сопутствующего медикаментозного лечения.

Риск развития лактацидоза возрастает по мере выраженности нарушений функции почек и с возрастом. Вероятность лактацидоза при приеме метформина можно значительно снизить при регулярном контроле почечной функции и применении минимальных эффективных доз метформина. По этой же причине при состояниях, сопряженных с гипоксемией или дегидратацией, необходимо избегать приема данного лекарственного препарата.

Как правило, в связи с тем, что нарушение функции печени может значительно ограничить выведение лактата, следует избегать назначения данного препарата пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Кроме того, прием препарата следует временно прекратить перед проведением рентгеновских исследований с применением внутрисосудистых контрастных веществ и перед хирургическими вмешательствами.

Часто лактацидоз развивается постепенно и проявляется только неспецифическими симптомами, такими как плохое самочувствие, миалгия, нарушения дыхания, нарастающая сонливость и неспецифические нарушения со стороны ЖКТ. При более выраженном ацидозе возможно развитие гипотермии, снижения АД и резистентной брадиаритмии. Как больной, так и лечащий врач должны знать, насколько важными могут оказаться эти симптомы. Следует проинструктировать больного о том, чтобы он в случае возникновения таких симптомов немедленно поставил в известность врача. Для уточнения диагноза лактацидоза необходимо провести определение концентрации электролитов и кетонов в крови, концентрации глюкозы в крови, рН крови, лактата и метформина в крови. Если пациент уже стабилизирован на какой-либо дозе данного препарата, то желудочно-кишечные симптомы, которые часто возникают в начале терапии метформином, могут быть обусловлены развитием лактацидоза или другим тяжелым заболеванием. Плазменная концентрация лактата в венозной крови натощак, превышающая ВГН, но ниже 5 ммоль/л у пациентов, принимающих данный препарат, не обязательно указывает на лактацидоз, он может быть объяснен другими механизмами, такими как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или технические погрешности при заборе крови на анализ.

Следует предположить наличие лактацидоза у больного сахарным диабетом с метаболическим ацидозом при отсутствии кетоацидоза (кетонурии и кетонемии). Лактацидоз является критическим состоянием, требующим стационарного лечения. В случае лактацидоза следует немедленно отменить прием данного препарата и приступить к общим поддерживающим мерам. В связи с тем, что метформин удаляется из крови с помощью гемодиализа с клиренсом до 170 мл/мин при условии отсутствия гемодинамических нарушений, рекомендуется немедленное проведение гемодиализа для коррекции ацидоза и выведения накопившегося метформина. Такие меры часто приводят к быстрому исчезновению симптомов и выздоровлению.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Скорость реакций больного могут ухудшаться в результате гипогликемии и гипергликемии, особенно в начале лечения или после изменений в лечении, или при нерегулярном приеме препарата. Это может повлиять на способности, необходимые для управления автотранспортными средствами и другими механизмами. Следует предупреждать больных о необходимости соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами, особенно в случае склонности к развитию гипогликемии и/или уменьшении выраженности ее предвестников.

Применение при нарушении функции почек

Противопоказано применение при тяжелых нарушениях функции почек (в т.ч. больным, находящимся на гемодиализе);

Применение при нарушении функции печени

Противопоказано применение при тяжелых нарушениях функции печени.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Регистрационные номера

таб., покр. пленочной оболочкой, 2 мг+500 мг: 30 шт. ЛП-000130 (2011-01-11 – 2011-01-16) таб., покр. пленочной оболочкой, 1 мг+250 мг: 30 шт. ЛП-000130 (2011-01-11 – 0000-00-00)