BONDRONAT - латинское название лекарственного препарата БОНДРОНАТ
Владелец регистрационного удостоверения:
F.Hoffmann-La Roche Ltd.
Код ATX для БОНДРОНАТ
M05BA06 (Ibandronic acid)
Аналоги препарата по кодам АТХ:
Перед использованием препарата БОНДРОНАТ вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.
Клинико-фармакологическая группа
16.026 (Ингибитор резорбции костной ткани. Бисфосфонат)
Форма выпуска, состав и упаковка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, продолговатые, с гравировкой «IT» на одной стороне и «L2» — на другой.
| 1 таб. | |
| натрия ибандроната моногидрат | 56.25 мг, |
| что соответствует содержанию ибандроновой кислоты | 50 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, повидон (К25), целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, стеариновая кислота, силикагель коллоидный безводный.
Состав оболочки: опадрай 00А28646 (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), тальк).
7 шт. — блистеры Al/ПВХ (4) — пачки картонные.28 шт. — флаконы из ПВДХ (1) — пачки картонные.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной бесцветной жидкости.
| 1 мл | |
| натрия ибандроната моногидрат | 1.125 мг |
| что соответствует содержанию ибандроновой кислоты | 1 мг |
Вспомогательные вещества: натрия хлорид — 8.6 мг, натрия ацетата тригидрат — 0.204 мг, уксусная кислота 99% — 0.51 мг, вода д/и.
2 мл — флаконы бесцветного стекла (1) — пачки картонные.6 мл — флаконы бесцветного стекла (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Ингибитор костной резорбции, азотсодержащий бисфосфонат.
Оказывает специфическое селективное действие на костную ткань благодаря высокой аффинности к минеральным компонентам кости. Подавляет активность остеокластов, снижает частоту скелетных осложнений при злокачественных заболеваниях.
Ибандроновая кислота уменьшает остеокласт-ассоциированное высвобождение факторов роста опухоли, тормозит распространение и инвазию клеток опухоли, проявляет синергический эффект с таксанам in vitro. Ибандроновая кислота предотвращает костную деструкцию, вызванную блокадой функции половых желез, ретиноидами, опухолевыми процессами или введением экстрактов опухолевой ткани in vivo.
В дозах, значительно превышающих фармакологически эффективные, ибандроновая кислота не влияет на минерализацию костной ткани.
При гиперкальциемии ингибирующее действие ибандроновой кислоты на индуцированный опухолью остеолиз и, в частности, на сопутствующую опухолевому процессу гиперкальциемию сопровождается снижением уровня кальция в сыворотке крови и экскреции кальция с мочой. В большинстве случаев содержание кальция в крови нормализуется в течение 4-7 дней после введения препарата. Медиана времени до повторного повышения сывороточного альбумин-корригированного кальция до 3 ммоль/л — 18-26 дней.
Ибандроновая кислота предотвращает развитие новых и снижает рост уже имеющихся костных метастазов, что приводит к снижению частоты скелетных осложнений, интенсивности болевого синдрома, потребности в проведении лучевой терапии и хирургических вмешательств по поводу метастатического процесса в костях, тем самым приводя к значительному улучшению качества жизни пациентов.
Ибандроновая кислота дозозависимо ингибирует опухолевый остеолиз, что определяется при помощи маркеров костной резорбции (пиридинолин и дезоксипиридинолин).
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь ибандроновая кислота быстро всасывается из верхних отделов ЖКТ. Время достижения Cmax 0.5-2 ч (медиана — 1 ч) после приема натощак. Абсолютная биодоступность — 0.6%. Одновременный прием пищи или напитков (кроме чистой воды) снижает биодоступность ибандроновой кислоты на 90%. Прием пищи или напитков через 30 мин после приема препарата снижает биодоступность ибандроновой кислоты на 30%. При приеме ибандроновой кислоты за 60 мин до еды значимого снижения биодоступности не наблюдается.
Концентрация ибандроновой кислоты в плазме увеличивается пропорционально дозе введенного в/в (в дозе до 6 мг) или принятого внутрь препарата (в дозе до 100 мг).
Биодоступность ибандроновой кислоты снижается до 75% при ее приеме через 2 ч после еды, в связи с чем таблетки Бондроната рекомендуется принимать натощак с последующим приемом пищи не ранее чем через 30 мин.
Распределение
После попадания в системный кровоток ибандроновая кислота быстро связывается в костной ткани или выводится с мочой. Кажущийся конечный Vd — 90 л. Связывание с белками плазмы — 87%.
Метаболизм и выведение
Данных о том, что ибандроновая кислота метаболизируется нет.
40-50% количества препарата, циркулирующего в крови, проникает в костную ткань и накапливается в ней, оставшийся препарат выводится в неизмененном виде с мочой. Невсосавшийся препарат после приема внутрь выводится в неизмененном виде с калом.
Терминальный T1/2 -10-60 ч. Концентрация препарата в крови снижается быстро и достигает 10% от Cmax через 3 ч после в/в введения и через 8 ч после приема внутрь.
При в/в введении ибандроновой кислоты с интервалом 4 недели в течение 48 недель у пациентов с метастатическим поражением костей системной кумуляции не отмечено.
Общий клиренс ибандроновой кислоты 84-160 мл/мин. Почечный клиренс (60 мл/мин у здоровых женщин в менопаузе) обуславливает 50-60% общего клиренса и зависит от КК. Разница между общим и почечным клиренсом отражает захват вещества в костной ткани.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика ибандроновой кислоты не зависит от пола. Также не выявлено клинически значимых межрасовых различий распределения ибандроновой кислоты у лиц южно-европейской и азиатской расы. Относительно негроидной расы данных недостаточно.
Экспозиция ибандроновой кислоты у пациентов с различными нарушениями функции почек зависит от КК. После однократного в/в введения ибандроновой кислоты в дозе 6 мг (15-минутная инфузия) средняя AUC0-24 увеличивалась на 14% у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (среднее значение КК составляет 68.1 мл/мин) и на 86% у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (среднее значение КК составляет 41.2 мл/мин), по сравнению со здоровыми добровольцами (среднее значение КК составляет 120 мл/мин). Средняя Cmax не возрастает у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести и увеличивается на 12% у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК
37% ибандроновой кислоты выводится из организма во время стандартной 4-часовой процедуры гемодиализа.
Данных о фармакокинетике ибандроновой кислоты у пациентов с нарушением функций печени нет. Печень не играет существенной роли в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выводится почками или связывается в костной ткани. У пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Кроме того, в терапевтических концентрациях ибандроновая кислота слабо связывается с белками плазмы крови (87%), поэтому, вероятно, что гипопротеинемия при тяжелых заболеваниях печени не приводит к клинически значимому повышению концентрации ибандроновой кислоты в крови.
Изученные фармакокинетические параметры не зависят от возраста. Следует учитывать возможное снижение функции почек у пожилых пациентов.
Данные о применении Бондроната у лиц моложе 18 лет отсутствуют.
БОНДРОНАТ: ДОЗИРОВКА
Бондронат в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий обычно применяется в условиях стационара и вводится в/в капельно в течение 1-2 ч, после предварительного разведения.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий разводят в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.
Таблетки принимают внутрь не менее чем за 30 мин до первого в этот день приема пищи или жидкости (кроме чистой воды) или других лекарственных средств и пищевых добавок. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом (180-240 мл) чистой воды в положении сидя или стоя, и не ложиться в течение 60 мин после приема Бондроната. Таблетки нельзя жевать или рассасывать из-за возможного образования орофарингеальных изъязвлений. Нельзя использовать минеральную воду с большим содержанием кальция.
При метастатическом поражении костей препарат вводят в/в капельно в дозе 6 мг в течение 15 мин 1 раз в 3-4 недели или принимают внутрь в дозе 50 мг 1 раз/сут, ежедневно. Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует развести в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.
При гиперкальциемии, обусловленной злокачественными новообразованиями, Бондронат применяется только в виде 1-2 часовых в/в инфузий. Терапию Бондронатом начинают после адекватной гидратации 0.9% раствором натрия хлорида. Доза препарата зависит от степени тяжести гиперкальциемии, а также от типа злокачественного новообразования. Как правило, пациентам с остеолитическими метастазами требуются меньшие дозы препарата, чем пациентам с гуморальным типом гиперкальциемии. В большинстве случаев пациентам с тяжелой гиперкальциемией (альбумин-корригированный кальций сыворотки ≥ 3 ммоль/л или ≥12 мг/дл) однократно вводят 4 мг. Пациентам с умеренной гиперкальциемией (альбумин-корригированный кальций сыворотки
В большинстве случаев, увеличенный уровень кальция в сыворотке возвращается к нормальным значениям в течение 7 дней. Среднее время развития рецидива гиперкальциемии (повторное увеличение концентрации альбумин-корригированного кальция сыворотки более 3 ммоль/л) составляло 18-19 дней при дозах 2 и 4 мг. Среднее время развития рецидива при введении 6 мг препарата составляло 26 дней.
Ограниченное число пациентов (n=50) получило вторую инфузию вследствие гиперкальциемии.
При недостаточной эффективности или при рецидиве гиперкальциемии возможно повторное введение.
Концентрация альбумин-корригированного кальция в сыворотке в ммоль/л рассчитывается по формуле: кальций сыворотки (ммоль/л) — [0.02 × альбумин(г/л)] + 0.8.
Концентрация альбумин-корригированного кальция в сыворотке в мг/дл рассчитывается по формуле: кальций сыворотки (мг/дл) + 0.8 × [4 – альбумин(г/дл)].
Для перевода значений альбумин-корригированного кальция в сыворотке, выраженных в ммоль, в мг/дл необходимо произвести умножение на 4.
Пациентам с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.
При метастатическом поражении костей для пациентов со слабым нарушением функции почек (КК ≥ 50 и
При метастатическом поражении костей, обусловленном раком молочной железы, пациентам с умеренно выраженным (КК ≥30 и
Таблица 1
1 — при введении 1 раз в 3-4 недели
2 — 0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы.
У пациентов с КК
Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
Безопасность и эффективность у пациентов младше 18 лет не установлена.
Данных о безопасности применения Бондроната в форме таблеток у пациентов, неспособных стоять или сидеть в течение 60 мин после приема препарата, нет.
Инструкции по использованию, обращению и уничтожению раствора для инфузий
После приготовления инфузионный раствор химически и физически стабилен на протяжении 24 ч.
С микробиологической точки зрения инфузионный раствор для в/в введения необходимо использовать немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью медицинского работника. Хранить приготовленный раствор можно не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует использовать однократно.
Перед применением раствор необходимо осмотреть на присутствие посторонних видимых частиц.
Препарат следует разводить только в 0.9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы во избежание потенциальной несовместимости.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий не следует смешивать с растворами, содержащими кальций.
Неиспользованный раствор следует уничтожить. Попадание вместе с отходами лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не допускается утилизация препарата с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Необходимо использовать установленные системы для утилизации лекарственных препаратов.
КК (мл/мин)
Доза/длительность инфузии1
Объем инфузии2
≥ 50 и 6 мг/15 мин
100 мл
≥30 и 6 мг/1 ч
500 мл
2 мг/1 ч
500 мл
Передозировка
В настоящее время, сообщений об острой передозировке препарата Бондронат при приеме внутрь или в/в введении нет.
Симптомы: при передозировке препарата, принятого внутрь, возможны диспептические явления, изжога, эзофагит, гастрит или язва.
Лечение: специфическая информация о лечении в случае передозировки препарата отсутствует. Для связывания препарата принятого внутрь следует использовать молоко или антациды. Из-за риска раздражения пищевода нельзя вызывать рвоту и необходимо оставаться в выпрямленном положении стоя. Проведение стандартных процедур гемодиализа приводит к значительному снижению концентрации ибандроновой кислоты в плазме крови.
Лекарственное взаимодействие
Ибандроновая кислота выводится только почками и не подвергается биотрансформации. Путь выведения ибандроновой кислоты не включает какие-либо транспортные системы, участвующие в выведении других препаратов. Ибандроновая кислота не влияет на активность основных изоферментов системы цитохрома Р450.
В терапевтических концентрациях ибандроновая кислота слабо связывается с белками плазмы крови, поэтому возможность лекарственного взаимодействия, обусловленного вытеснением лекарств из участков связывания с белками, невелика.
Не было выявлено признаков лекарственного взаимодействия при одновременном назначении с мелфаланом/преднизолоном у пациентов с множественной миеломой.
В клинических исследованиях назначение препарата Бондронат сопровождалось одновременным приемом различных противоопухолевых препаратов, диуретиков, антибиотиков и анальгетических средств без признаков клинически значимого взаимодействия.
При в/в введении у здоровых добровольцев и пациенток в постменопаузе ранитидин увеличивал биодоступность ибандроновой кислоты на 20% (однако данное значение находится в границах нормальных значений биодоступности ибандроновой кислоты), что вероятно обусловлено снижением кислотности желудочного сока. Коррекции дозы препарата при одновременном применении с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов или другими препаратами, увеличивающими pН желудка, не требуется.
Взаимодействие между препаратом Бондронат и тамоксифеном, заместительной гормонотерапией (терапия препаратами эстрогена) у пациенток в постменопаузе отсутствует.
Продукты, содержащие кальций и другие поливалентные катионы (например, алюминий, магний, железо), в т.ч. молоко и твердая пища, могут нарушать всасывание Бондроната, их следует употреблять не ранее, чем через 30 мин после приема препарата внутрь.
При одновременном применении бисфосфонатов и НПВП возможно раздражение слизистой ЖКТ.
Раствор Бондроната несовместим с кальцийсодержащими растворами.
Беременность и лактация
Применение препарата Бондронат противопоказано при беременности и в период лактации.
В ходе доклинических исследований было выявлено нарушение фертильности, а также уменьшение количества эмбрионов (мест имплантации), нарушение нормального процесса родов (дистоция). Не обнаружено фетотоксического или тератогенного действия. Обнаружено увеличение частоты висцеральных аномалий (синдром сужения лоханочно-мочеточникового сегмента).
Опыта применения препарата Бондронат у беременных женщин нет.
Неизвестно, выводится ли Бондронат с грудным молоком у человека. Не следует применять Бондронат в период грудного вскармливания.
В экспериментальных исследованиях на крысах обнаружено наличие небольшого количества ибандроновой кислоты в молоке после в/в введения препарата.
БОНДРОНАТ: ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
При приеме внутрь
Наиболее часто: диспепсия и гипокальциемия.
При в/в инфузии
Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥10%), часто (≥1%,
Лечение гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях
При в/в введении препарата Бондронат в дозе 2 мг и 4 мг наблюдались следующие побочные реакции.
Со стороны организма в целом: очень часто — лихорадка.
Лечение метастатического поражения костей
При в/в введении препарата Бондронат в дозе 6 мг с 4-недельным интервалом наблюдались следующие побочные реакции.
Со стороны организма в целом: часто – астения, гриппоподобный синдром.
Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — миалгия.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль.
Постмаркетинговое наблюдение
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко — остеонекроз челюсти.
Со стороны органа зрения: при терапии бисфосфонатами, включая ибандроновую кислоту, сообщалось о воспалительных заболеваниях глаз, таких как эписклерит, склерит и увеит. В некоторых случаях, несмотря на проводимое лечение, выздоровление наступало только после отмены бисфосфонатов.
Условия и сроки хранения
Таблетки, покрытые оболочкой, следует хранить в защищенном от влаги месте при температуре не выше 30°С. Срок годности таблеток во флаконах — 2 года, блистерах — 5 лет.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует хранить при температуре не выше 30°С. Срок годности — 5 лет. Приготовленный раствор для инфузий стабилен в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°С.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.
Показания
- метастатическое поражение костей с целью снижения риска возникновения гиперкальциемии,
- патологических переломов,
- уменьшения боли,
- снижения потребности в проведении лучевой терапии при болевом синдроме и угрозе переломов;
- гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях.
Противопоказания
- гипокальциемия;
- детский возраст (из-за отсутствия клинического опыта);
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью следует назначать препарат при выраженных нарушениях функции почек (КК
Особые указания
До начала терапии Бондронатом следует провести коррекцию гипокальциемии и других нарушений метаболизма костной ткани и электролитного баланса.
Пациентам следует употреблять достаточное количество кальция и витамина D. Если пациент получает с пищей недостаточно кальция и витамина D, то следует дополнительно принимать их в виде пищевых добавок.
В случае развития гипокальциемии пациентам следует проводить соответствующую коррекцию уровня кальция в сыворотке.
Препарат для парентерального применения можно вводить только в/в. Следует избегать его внутриартериального введения или попадания в окружающие ткани, что может привести к их повреждению.
В клинических плацебо контролируемых рандомизированных исследованиях при участии пациентов с метастатическим поражением костей при раке молочной железы данные о нарушении функции почек при длительном приеме препарата Бондронат отсутствуют. Несмотря на это, в соответствии с клинической оценкой каждого пациента, следует контролировать функцию почек, содержание сывороточного кальция, фосфора и магния во время лечения.
При в/в инфузии следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.
Применение пероральных биcфосфонатов часто сопровождается нарушением глотания, эзофагитом и образованием язв пищевода и желудка, поэтому необходимо уделять особое внимание выполнению рекомендаций по пероральному приему препарата.
При появлении признаков и симптомов возможного поражения пищевода (появление или усиление дисфагии, боль при глотании и/или за грудиной, изжога) пациент должен прекратить прием Бондроната и обратиться к врачу.
Учитывая, что прием НПВП ассоциируется с раздражением ЖКТ, необходимо соблюдать осторожность при совместном назначении НПВП и Бондроната.
При назначении бисфосфонатов редко отмечался остеонекроз челюсти. Большинство случаев зарегистрировано у онкологических пациентов во время стоматологических процедур, несколько случаев — у пациентов с постменопаузным остеопорозом или другими заболеваниями. Факторы риска развития остеонекроза челюсти включают установленный диагноз рака, сопутствующую терапию (химиотерапия, лучевая терапия, ГКС) и другие нарушения (анемия, коагулопатия, инфекция, заболевание десен). Большинство случаев отмечено при в/в назначении бисфосфонатов, но отдельные случаи наблюдались у пациентов, получавших препараты внутрь.
Хирургическое стоматологическое вмешательство на фоне терапии бисфосфонатами может усилить проявления остеонекроза челюсти. Неизвестно, снижает ли риск возникновения остеонекроза отмена бисфосфонатов у пациентов при необходимости проведения стоматологических процедур. Решение о проведении лечения следует принимать для каждого пациента индивидуально после оценки соотношения риск/польза.
Использование в педиатрии
Бондронат не следует применять у детей из-за отсутствия клинического опыта.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования по изучению влияния Бондроната на способность к вождению транспортных средств и или работу с машинами и механизмами.
Применение при нарушении функции почек
При легкой или средней степени тяжести нарушений функции почек (КК > 30 мл/мин ) коррекции дозы не требуется. При выраженном нарушении функции почек (КК
Увеличение системной концентрации ибандроновой кислоты не ухудшает переносимость препарата при применении в виде в/в инфузий у пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести. Однако у пациентов с метастатическим поражением костей при раке молочной железы следует придерживаться следующих рекомендаций:
1 — при введении 1 раз в 3-4 недели
2 — 0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы.
КК (мл/мин)
Доза/длительность инфузии1
Объем инфузии2
> 50
6 мг/15 мин
100 мл
30-50
6 мг/1 ч
500 мл
2 мг/1 ч
500 мл
Применение при нарушении функции печени
Пациентам с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Регистрационные номера
концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 6 мг/6 мл: фл. 1 шт. ЛС-001539 (2029-07-10 – 0000-00-00) концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 2 мг/2 мл: фл. 1 шт. П N013021/01 (2004-08-10 – 0000-00-00) таб., покр. пленочной оболочкой, 50 мг: 28 шт. ЛС-000836 (2007-06-10 – 0000-00-00)
