DACOGEN - латинское название лекарственного препарата ДАКОГЕН
Владелец регистрационного удостоверения:
ДЖОНСОН & ДЖОНСОН ООО
Произведено:
PHARMACHEMIE B.V.выпускающий контроль JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.
Код ATX для ДАКОГЕН
L01B (Антиметаболиты)
Перед использованием препарата ДАКОГЕН вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.
Клинико-фармакологическая группа
22.002 (Противоопухолевый препарат. Антиметаболит)
Форма выпуска, состав и упаковка
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.
1 фл. | |
децитабин | 50 мг |
Вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат, натрия гидроксид.
Флаконы бесцветного стекла объемом 20 мл (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Децитабин (5-аза-2′-деоксицитидин) — аналог нуклеозида цитозина, который в малых дозах селективно подавляет активность ДНК-метилтрансферазы, что приводит к гипометилированию промоторов генов-супрессоров, их реактивации, индукции клеточной дифференцировки или к «старению» клеток с последующей их запрограммированной гибелью. В высоких концентрациях (>10-4 М) децитабин оказывает выраженное цитотоксическое действие.
Полный (ПЭ) или частичный (ЧЭ) эффект наблюдался у пациентов из всех групп риска по классификации IPSS . Однако у больных с промежуточным-2 и высоким риском благоприятный эффект был более выражен (таблица 1).
Таблица 1. Зависимость эффективности от степени риска
Степень риска по IPSS
Дакоген
Поддерживающая терапия
Общая частота эффекта(ПЭ+ЧЭ)
Медиана срока до перехода в ОМЛ* или смерти (дни)
Общая частота эффекта (ПЭ+ЧЭ)
Медиана срока до перехода в ОМЛ или смерти (дни)
все больные
15/89(17%)
340
0/81
219
промежуточный-2 и высокий
11/61(18%)
335
0/57
189
промежуточный-2
8/38(21%)
371
0/36
263
высокий
3/23(13%)
260
0/21
79
* — ОМЛ — острый миелолейкоз
* — ОМЛ — острый миелолейкоз
Фармакокинетика
Фармакокинетика децитабина была изучена у 14 онкологических больных, получавших препарат в дозе 15 мг/м2 путем 3-часовой в/в инфузии с постоянной скоростью каждые 8 ч в течение 3 последовательных дней.
Распределение
Фармакокинетика децитабина соответствует многокамерной модели распределения T1/2 в терминальной фазе выведения примерно 0.78 ч. Сmах в плазме крои составляет 77 нг/мл, AUC составляет 157 нг × ч/мл. Кумуляции препарата при указанной схеме применения не наблюдалось. При введении Дакогена 23 больным путем 1-часовой инфузии ежедневно в течение 5 последовательных дней получены аналогичные данные по фармакокинетике.
После в/в введения онкологическим больным Vd децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 70 л/м2, что указывает на проникновение препарата в периферические ткани. Связывание препарата с белками плазмы крови крайне низкое (
Метаболизм
В клетках децитабин подвергается последовательному фосфорилированию фосфокиназами до соответствующего трифосфата, который встраивается в ДНК ДНК-полимеразой. Данные in vitro свидетельствуют о том, что Р450 не участвует в метаболизме децитабина. Основной путь метаболизма децитабина, скорее всего, связан с деаминированием цитидин-деаминазой в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. До настоящего времени метаболиты децитабина in vivo однозначно не идентифицированы. Однако высокий общий клиренс и незначительное выведение неизмененного вещества с мочой (
Возможно фармакокинетическое лекарственное взаимодействие с другими препаратами, подвергающимися в клетках последовательному фосфорилированию внутриклеточными фосфокиназами (например, с цитарабином) и/или метаболизму ферментами, участвующими в инактивации децитабина (например, с цитидин-деаминазой).
Выведение
После в/в введения онкологическим больным клиренс активного вещества из плазмы в среднем составляет примерно 130 л/ч × м2. Индивидуальный разброс этого показателя составляет примерно 50%. В неизмененном виде, по-видимому, выводится лишь незначительная часть введенного децитабина.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика децитабина в группах больных с нарушениями функции почек и печени не изучалась.
Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.
ДАКОГЕН: ДОЗИРОВКА
Дакоген следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения больных миелодиспластическим синдромом.
Дакоген вводят путем в/в инфузии. Центральный венозный катетер не требуется.
Дакоген растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом).
Премедикация для профилактики тошноты и рвоты обычно не рекомендуется, хотя может проводиться при необходимости.
Рекомендуется проводить минимум 4 цикла лечения, однако для достижения полного или частичного эффекта может потребоваться более длительное лечение. После достижения полного эффекта следует проводить минимум 2 последующих цикла лечения. Опыт проведения более 8 циклов лечения ограничен. В каждом цикле лечения Дакоген применяют в фиксированной дозе 15 мг/м2 путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 часов в течение 3 дней (т.е. всего 9 доз в цикле). Этот цикл повторяют каждые приблизительно 6 недель, в зависимости от клинического эффекта и токсичности. Общая суточная доза не должна превышать 45 мг/м2, а суммарная доза за цикл — 135 мг/м2. В случае пропуска очередной дозы лечение следует возобновить как можно скорее.
Если после 4 циклов лечения гематологические показатели (содержание тромбоцитов и абсолютное содержание нейтрофилов) не вернутся к исходному уровню, а также в случае прогрессирования заболевания (увеличения количества бластных клеток в костном мозге или периферической крови) у пациента может быть установлено отсутствие ответа на лечение, и следует рассмотреть возможность проведения альтернативной терапии.
Коррекция дозы
Если для восстановления гематологических показателей (нейтрофилов до 1000/мл и более, тромбоцитов до 50000/мкл и более) требуется более 6 недель, то начало следующего цикла откладывают на срок до 2 недель и дозу снижают по следующей схеме:
- Для восстановления требуется менее 8 недель: дозу Дакогена для следующего цикла снижают до 11 мг/м2 каждые 8 ч в течение 3 дней (33 мг/м2/сут в течение 3 дней).
- Для восстановления требуется более 8 недель: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания.
- При отсутствии прогрессирования заболевания (т.е.
- при выявлении полного эффекта,
- частичного эффекта,
- гематологического улучшения или стабилизации заболевания) дозу Дакогена для следующего цикла снижают до 11 мг/м2 каждые 8 ч в течение 3 дней (33 мг/м2/сут в течение 3 дней).
При развитии миелосупрессии или ее осложнений терапия Дакогеном может быть прекращена или уменьшена доза, как указано выше. Терапия может быть возобновлена только после устранения активной и неконтролируемой инфекции.
При наличии любого из следующих биохимических изменений применение Дакогена возобновляют только после их нормализации до исходного уровня или нормального диапазона: креатинин сыворотки > 2 мг/дл; уровень АЛТ и общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН.
Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом
Содержимое флакона предназначено только для однократного применения.
Следует избегать контакта раствора с кожей и пользоваться защитными очками. Следует выполнять стандартные процедуры обращения с противоопухолевыми препаратами.
Дакоген в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций. После растворения каждый 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.
Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1 мг/мл.
Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (от 2° до 8°С) и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч.
Передозировка
Случаев прямой передозировки децитабина не зарегистрировано.
Симптомы: в ранних клинических исследованиях и в литературе описано усиление миелосупрессии, включая длительную нейтропению и тромбоцитопению при применении в дозах, превышающих рекомендуемые в настоящее время. Токсичность, скорее всего, будет проявляться выраженными побочными реакциями, в основном миелосупрессией.
Лечение: специфического антидота нет. Проведение поддерживающей терапии.
Лекарственное взаимодействие
Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться другими противоопухолевыми препаратами.
Влияние сопутствующей терапии на децитабин
Поскольку связывание децитабина с белками плазмы крови in vitro крайне низкое (
Данные in vitro свидетельствуют о том, что децитабин является слабым субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и поэтому чаще всего не взаимодействует с ингибиторами P-gp.
Влияние децитабина на сопутствующую терапию
Поскольку связывание децитабина с белками плазмы крови in vitro крайне низкое (
Децитабин в концентрациях до 2280 нг/мл является слабым ингибитором опосредуемого через P-gp транспорта in vitro, и поэтому вряд ли может влиять на опосредуемый через P-gp транспорт других препаратов.
Фармацевтическая несовместимость
В отсутствие специальных исследований несовместимости, данный препарат нельзя смешивать с другими препаратами. Дакоген нельзя вводить через один в/в катетер с другими препаратами.
Беременность и лактация
Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.
В период лечения Дакогеном женщинам репродуктивного возраста и мужчинам следует использовать адекватные методы контрацепции. Женщинам следует избегать беременности (в т.ч. при лечении препаратом полового партнера). При необходимости назначения препарата при беременности, а также если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода. Децитабин нарушает фертильность у мужчин и оказывает мутагенное действие.
Неизвестно, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком. Дакоген в период грудного вскармливания противопоказан, поэтому при необходимости применения Дакогена в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
В экспериментальных исследованиях показано, что Децитабин оказывает тератогенное действие у крыс и мышей.
ДАКОГЕН: ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Наиболее важные и частые побочные эффекты децитабина — это миелосупрессия и ее последствия.
Результаты клинических исследований
Безопасность децитабина была изучена у 170 больных миелодиспластическим синдромом. Побочные эффекты, наблюдавшиеся у >5% больных, получавших Дакоген в этом исследовании, представлены в таблице 2.
Таблица 2. Побочные эффекты, наблюдавшиеся у >5% больных, получавших децитабин
* в эту группу были включены 89 больных, но лечение получили только 83
** включая летальные случаи
*** зарегистрированы у больных, получавших децитабин в клинических исследованиях МДС и гематологических и негематологических опухолей, включая летальные случаи
**** зарегистрированы у больных, получавших децитабин в клинических исследованиях МДС и гематологических и негематологических опухолей.
Система/орган по MEDDRA
Децитабин 15 мг/м2(n=83)*
поддерживающая терапия(n=81)
Инфекции и колонизацияпневмония**
22
14
инфекции мочевыводящих путей
7
2
синусит
5
2
панцитопения***
сепсис***
септический шок****
Кровь и лимфатическая системанейтропения**
90
72
тромбоцитопения**
89
79
анемия
82
74
фебрилъная нейтропения
29
6
лейкопения
28
14
Нервная системаголовная боль
28
14
Со стороны дыхательной системы
носовое кровотечение
14
19
Со стороны пищеварительной системытошнота
42
16
диарея
34
16
рвота
25
9
Общие реакциилихорадка
53
28
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С в оригинальной упаковке. Срок годности – 3 года.
Показания
Миелодиспластический синдром (МДС) всех типов у ранее леченых и не леченых больных, в т.ч.:
- первичный и вторичный;
- все типы по французско-американо-британской классификации FAB и промежуточного-1,
- промежуточного-2 и высокого риска по международной шкале оценки риска IPSS.
Противопоказания
- беременность;
- период лактации;
- повышенная чувствительность к децитабину.
С осторожностью и под контролем состояния для выявления симптомов токсичности следует применять препарат у пациентов с нарушениями функции печени (активность трансаминаз более чем в 2 раза выше нормы, содержание билирубина в сыворотке крови >25.7 мкмоль/л) или почек (креатинин сыворотки крови >177 мкмоль/л). Возможность применения препарата у таких пациентов не установлена.
Особые указания
Дакоген может усиливать имеющуюся у больных МДС миелосупрессию и ее последствия. Вызываемая Дакогеном миелосупрессия обратима. При наличии миелосупрессии или ее осложнений применение Дакогена может быть приостановлено или доза может быть снижена.
Перед началом лечения оценивают функцию печени и концентрацию креатинина в крови.
Следует регулярно, перед каждым циклом лечения, и по показаниям проводить полный анализ клеточного состава крови, включая количество тромбоцитов.
Из-за возможности развития бесплодия в результате применения Дакогена мужчинам рекомендуется получить консультацию о возможности консервации спермы до начала лечения.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследований влияния децитабина на способность к управлению автотранспортом и механизмами не проводилось. При наличии слабости, утомляемости, головокружения, анемии пациент должен проявлять осторожность при управлении автотранспортом и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
Применение при нарушении функции почек
С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции почек.
Применение при нарушении функции печени
С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Регистрационные номера
лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 50 мг: фл. 1 шт. ЛС-002442 (2012-02-09 – 2029-12-11)