Лекарственный препарат ГЛИВЕК, инструкция по применению, противопаказания и побочные действия

GLIVEC - латинское название лекарственного препарата ГЛИВЕК

Владелец регистрационного удостоверения:
NOVARTIS PHARMA AG

Произведено:
NOVARTIS PHARMA STEIN AG

L01XE01 (Imatinib)

Перед использованием препарата ГЛИВЕК вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.

Клинико-фармакологическая группа

22.011 (Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы)

Форма выпуска, состав и упаковка

Капсулы непрозрачные, размер №3, светло-желтого или оранжево-желтого цвета, с маркировкой «NVR SH» красными чернилами; содержимое капсул — порошок бело-желтого цвета.

	1 капс.
иматиниба мезилат	59.75 мг,
что соответствует содержанию иматиниба	50 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, титана диоксид, желатин, железа оксид желтый.

10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.

Капсулы непрозрачные, размер №1, оранжевого или оранжевого цвета с сероватым оттенком, с маркировкой «NVR SI» красными чернилами; содержимое капсул — порошок бело-желтого цвета.

	1 капс.
иматиниба мезилат	119.5 мг,
что соответствует содержанию иматиниба	100 мг

12 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.12 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.12 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.12 шт. — блистеры (8) — пачки картонные.12 шт. — блистеры (10) — пачки картонные.12 шт. — блистеры (15) — пачки картонные.

Таблетки, покрытые оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые, с фаской, на одной стороне маркировка «NVR» , на другой стороне маркировка «S» и «A» по разные стороны от риски.

	1 таб.
иматиниба мезилат	119.5 мг,
что соответствует содержанию иматиниба	100 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, железа оксид желтый, макрогол 4000, тальк, железа оксид красный.

10 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.10 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.

Таблетки, покрытые оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, овальные, двояковыпуклые, с фаской, на одной стороне маркировка «400», на другой стороне маркировка «SL» и «SL» по разные стороны от риски.

	1 таб.
иматиниба мезилат	478 мг,
что соответствует содержанию иматиниба	400 мг

10 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназы. Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.

Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией с-Kit рецептора.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.

При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости больных (48.8 мес) и выживаемости без признаков заболевания (21 мес).

Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей снижает риск развития рецидивов на 89%, увеличивает выживаемость без признаков заболевания (38 мес иматиниб vs 20 мес плацебо).

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры Гливека оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день применения, а также при достижении равновесных концентраций иматиниба в плазме на 7-й или 28-й день.

Всасывание

После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Cmax иматиниба в плазме крови на 11%, AUC — на 7.4%) и замедление скорости всасывания (увеличение Tmax иматиниба в плазме крови на 1.5 ч).

Распределение

Около 95% иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом с альбумином и кислыми α-гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами).

Метаболизм

Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в системном кровотоке. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение

После приема одной дозы препарат выводится из организма в течении 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% — с калом и 13% — с мочой). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — с калом и 5% — с мочой). T1/2 иматиниба составляет около 18 ч.

При повторных приемах препарата 1 раз /сут фармакокинетические параметры не изменяются, а Css иматиниба превышает исходную в 1.5-2.5 раза.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов старше 65 лет Vd увеличивается незначительно (на 12%).

Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8.5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — 11.8 л/ч. Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

У детей и подростков в возрасте до 18 лет, как и у взрослых, иматиниб быстро всасывается после приема внутрь. AUC в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. При сравнении значений AUC(0-24) на 1-й и 8-й дни после повторного приема препарата в дозе 340 мг/м2 1 раз/сут отмечается 1.7-кратная кумуляция иматиниба.

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (КК > 20 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1.5-2.0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых α-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку препарат незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

ГЛИВЕК: ДОЗИРОВКА

Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды. Дозы 400 и 600 мг/сут следует принимать в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема — по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку или капсулу целиком, например, детям, препарат можно принимать в разведенном виде; таблетки или содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток или помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 50 мл жидкости для таблеток 100 мг и 100 мл — для таблеток 400 мг) и размешивают ложкой; в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

При хроническом миелолейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза Гливека зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз/сут.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг/сут у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 мес лечения, цитогенетического ответа через 12 мес терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчет режима дозирования у детей старше 2 лет основывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м2/сут рекомендуются у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема — утром и вечером.

При Ph+ остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза Гливека составляет 600 мг/сут.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы Гливека с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Гливеком следует прекратить.

При применении препарата в качестве адьювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза Гливека составляет 800 мг/сут.

При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут.

При системном мастоцитозе обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip like1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У больных с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени Гливек® следует назначать в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек лечение Гливеком следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз/сут. Хотя опыт применения Гливека у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории больных терапию препаратом также можно начинать с 400 мг 1 раз/сут.

При непереносимости Гливека начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата

При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина и повышении активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше ВГН соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1.5хВГН и активности печеночных трансаминаз до значения менее 2.5хВГН.

Терапию Гливеком возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг/сут или с 600 мг до 400 мг/сут, или с 800 мг до 600 мг/сут; у детей — с 340 до 260 мг/м2/сут.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений. При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой (начальная доза Гливека 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов

отменить Гливек® до тех пор,
пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥ 1500/мкл и тромбоцитов ≥75 000/мкл;
возобновить лечение Гливеком в дозе,
применяемой до прерывания терапии.

При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых, злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 400 мг, для детей — 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов

— отменить Гливек® до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥ 1500/мкл и тромбоцитов ≥ 75000/мкл;

— возобновить лечение Гливеком в дозе, применяемой до прерывания терапии.

В случае повторного снижения числа нейтрофилов

В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Рh+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 600 мг, для детей — 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов

— проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

— если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу Гливека до 400 мг (у детей — 260 мг/м2);

— если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей — 200 мг/м2);

— если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить Гливек® до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1000/мкл и тромбоцитов ≥20 000/мкл; затем возобновить лечение Гливеком в дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м2).

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза Гливека 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов

— отменить Гливек® до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥ 1500/мкл и тромбоцитов ≥75 000/мкл;

— возобновить лечение Гливеком в дозе 600 мг.

В случае повторного снижения числа нейтрофилов

Передозировка

Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки препарата. В одном случае при приеме Гливека в дозе 1200 мг в течение 6 дней у пациента с ХМЛ в фазе бластного криза из симптомов отмечены: повышение уровня креатинина в сыворотке 1 степени, асцит 2 степени, повышение активности печеночных трансаминаз, увеличение уровня билирубина 3 степени. Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема Гливека в дозе 1600 мг /сут в течение 6 дней.

Лечение: рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Антидот к Гливеку неизвестен.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении Гливека с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при сочетанном применении Гливека с препаратами — ингибиторами изоферментов CYP3A4.

Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например, дексаметазона, фенитоина, фосфенитоина, рифампицина, фенобарбитала или препаратов зверобоя продырявленного, карбамазепина, окскарбазепина, примидона), может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3.5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Гливека и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид).

Гливек® может увеличивать сывороточные концентрации других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы).

Иматиниб также ингибирует CYP2C9 и CYP2С19 in vitro.

Удлинение протромбинового времени наблюдалось при сочетанном применении с варфарином. При одновременном назначении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии Гливеком, а также при изменении режима дозирования Гливека. Альтернативно следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.

При комбинации Гливека с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.

При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.

In vitro Гливек® ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4.

При применении Гливека в дозе 400 мг 2 раза/сут вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся увеличением Cmax и AUC приблизительно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их совместном применении с Гливеком, не требуется изменения режима дозирования.

In vitro Гливек® ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола/ацетаминофена. Описан случай развития у пациента острой печеночной недостаточности с летальным исходом при одновременном применении Гливека и парацетамола. Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека вместе парацетамолом/ацетаминофеном.

Беременность и лактация

Противопоказано назначение препарата при беременности и в период лактации.

Женщинам детородного возраста во время терапии Гливеком и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять эффективные методы контрацепции.

ГЛИВЕК: ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

На развернутой стадии злокачественных заболеваний оценка нежелательных явлений препарата затруднена из-за целого ряда симптомов, связанных с множественными сопутствующими нарушениями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.

У взрослых и детей с хроническим миелолейкозом при длительном ежедневном приеме внутрь Гливек® в целом переносился хорошо. Большинство нежелательных явлений были легкими или умеренно выраженными.

Побочные эффекты были сходными почти у всех больных, получавших Гливек® по различным показаниям. Однако у пациентов со злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями реже отмечалась миелосупрессия; внутриопухолевые кровотечения наблюдались только у данной группы пациентов.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата, были преходящие легкая тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь. Все эти явления легко купировались.

Общая частота нежелательных явлений различной степени тяжести (за исключением отеков) и частота развития серьезных нежелательных явлений были сходными у пациентов, получающих терапию препаратом в дозе 400 мг/сут и 800 мг/сут. В клинических исследованиях наиболее часто отеки отмечались у пациентов со злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями, получавшими Гливек® в дозе 800 мг/сут.

В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ и неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100

Инфекционные заболевания: иногда — герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних отделов дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко — микозы.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения; иногда — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфоаденопатия; редко — гемолитическая анемия.

Со стороны обмена веществ: часто — анорексия; иногда — гипокалиемия, повышение аппетита или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто — головная боль2; часто — головокружение, нарушение вкуса, парестезии, гипестезия, бессонница; иногда — геморрагический инсульт, обморок, периферическая невропатия, сонливость, мигрень, нарушение памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, депрессия, тревога, снижение либидо; редко — повышенное внутричерепное давление, судороги, неврит зрительного нерва.

Со стороны органов чувств: часто — отечность век, кровоизлияние в конъюнктиву, синдром сухого глаза, повышение слезоотделения, конъюнктивит, затуманивание зрения; иногда — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру глаза, ретинальные геморрагии, блефарит, макулярный отек, вертиго, шум в ушах, снижение слуха; редко — катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — ощущение сердцебиения, застойная сердечная недостаточность3, отек легких, тахикардия, приливы4, кровоизлияния4; редко — аритмии, фибрилляции предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, артериальная гипертензия, гематомы, похолодание конечностей, артериальная гипотензия, синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение, одышка, кашель; иногда — плевральный выпот5, боли в глотке или гортани, фарингит; редко — плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе6; часто — вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит, повышение активности печеночных ферментов; иногда — стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, гипербилирубинемия, желтуха, гепатит; редко — колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника, печеночная недостаточность8, некроз печени9.

Дерматологические реакции: очень часто — периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто — отечность лица, зуд, эритема, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; иногда — пустулезная сыпь, ушибы, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, легкое образование гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко — изменение цвета ногтей, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), ангионевротический отек, многоформная эритема, лейкокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли (в т.ч. миалгии, артралгии, боли в костях8); часто — припухание суставов; иногда — скованность мышц и суставов; редко — мышечная слабость, артриты.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда — боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: иногда — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Прочие: очень часто — задержка жидкости, отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела; иногда — боль в груди, общее недомогание, повышение концентраций креатинина и активности ЩФ, КФК, ЛДГ в крови; редко — повышение активности амилазы в плазме крови.

1 — Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО).

2 — Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

3 — Нежелательные явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения — 1 год).

4 — Приливы наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельным и/или метастатическими злокачественными ГИСО; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными ГИСО.

5 — Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения — 1 год).

6/7 — Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными ГИСО.

8 — Мышечно-скелетные боли (в т.ч. миалгии, артралгии, боли в костях) чаще отмечались у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными ГИСО.

9 — Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени.

При применении Гливека в клинической практике, а также в ходе дополнительных клинических исследований отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Взаимосвязь между применением препарата и данными нежелательными явлениями не установлена (размер популяции пациентов неизвестен).

Со стороны ЦНС: иногда — отек мозга.

Со стороны органов чувств: редко — кровоизлияния в стекловидное тело.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — тромбозы/эмболии; редко — перикардит, тампонада сердца.

Со стороны дыхательной системы: иногда — острая дыхательная недостаточность1, интерстициальная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: иногда — паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечения из гастроинтестинальной опухоли/некроз, гастроинтестинальная перфорация2; редко — дивертикулит.

Со стороны костно-мышечной системы: редко — аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости.

Дерматологические реакции: редко — лихеноидный кератоз, красный плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз.

Аллергические реакции: очень редко — анафилактический шок.

1 — Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

2 — Сообщалось об отдельных случаях развития гастроинтестинальных перфораций с летальным исходом.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности — 3 года.

Показания

впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых;
Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации,
или бластного криза у детей и взрослых;
впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания,
связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов,
у взрослых пациентов;
системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;
гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой;
неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;
адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;
неоперабельная,
рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания

беременность;
период лактации (грудного вскармливания);
детский возраст до 2 лет (эффективность и безопасность до настоящего времени не установлены);
повышенная чувствительность к иматинибу и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать Гливек® пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

Особые указания

Лечение Гливеком следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.

При применении Гливека рекомендуется проводить регулярные клинические исследования периферической крови и контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ).

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца.

В связи с тем, что при применении Гливека в 1-2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела, следует провести обследование больного и при необходимости временно прекратить терапию Гливеком и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. При применении препарата отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, хронической сердечной и почечной недостаточностью.

При назначении препарата пациентам с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинические исследования периферической крови и печеночных ферментов.

Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения Гливека у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются после введения системных ГКС, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены Гливека.

У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять сывороточную концентрацию тропонина. При выявлении отклонений от нормы, в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных ГКС (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями в клинических исследованиях 3 фазы кровотечения различной локализации отмечались в 12.9% случаев; в исследованиях 2 фазы желудочно-кишечные кровотечения отмечались у 8 больных (5.4%), кровотечения из опухолевых очагов — у 4 пациентов (2.7%).

Кровотечения наблюдались как в органах брюшной полости, так и в печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов.

Во время терапии Гливеком и как минимум в течение 3 месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции.

Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина отмечалось у менее чем 3% пациентов с ХМЛ и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели).

Использование в педиатрии

Опыт лечения Гливеком детей с ХМЛ в возрасте младше 3 лет ограничен.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Некоторые побочные реакции препарата, такие как головокружение и затуманивание зрения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Применение при нарушении функции почек

С осторожностью следует назначать Гливек пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.

Применение при нарушении функции печени

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Регистрационные номера

таб., покр. оболочкой, 100 мг: 20 или 60 шт. ЛС-001574 (2012-05-06 – 2012-05-11) таб., покр. оболочкой, 400 мг: 10 или 30 шт. ЛС-001574 (2012-05-06 – 2012-05-11) капс. 50 мг: 30 шт. П N013241/01 (2029-12-06 – 2029-12-11) капс. 100 мг: 24, 36, 48, 96, 120 или 180 шт. П N013241/01 (2029-12-06 – 2029-12-11)