XELODA - латинское название лекарственного препарата КСЕЛОДА
Владелец регистрационного удостоверения:
F.Hoffmann-La Roche Ltd.
Произведено:
HOFFMANN-La ROCHE Inc. или PRODUCTOS ROCHE S.A. de C.V.
Код ATX для КСЕЛОДА
L01BC06 (Capecitabine)
Перед использованием препарата КСЕЛОДА вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.
Клинико-фармакологическая группа
22.002 (Противоопухолевый препарат. Антиметаболит)
Форма выпуска, состав и упаковка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-персикового (светло-молочно-розового) цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с гравировкой «XELODA» на одной стороне и «150» — на другой.
| 1 таб. | |
| капецитабин | 150 мг |
Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза (3 мПа.с), магния стеарат.
Состав оболочки: опадрай розовый 03A14309 (гипромеллоза (6 мПа.с), тальк, титана диоксид (E171), краситель железа оксид желтый (E172), краситель железа оксид красный (E172)).
10 шт. — блистеры из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой (6) — пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой персикового (молочно-розового) цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с гравировкой «XELODA» на одной стороне и «500» — на другой.
| 1 таб. | |
| капецитабин | 500 мг |
Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза (3 мПа.с), магния стеарат.
Состав оболочки: опадрай розовый 03A14380 (гипромеллоза (6 мПа.с), тальк, титана диоксид (E171), краситель железа оксид желтый (E172), краситель железа оксид красный (E172)).
10 шт. — блистеры из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой (12) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Капецитабин — производное фторпиримидина карбамата, цитостатик для приема внутрь, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом. In vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.
Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным колоректальным раком (n=8) концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3.2 раза (диапазон от 0.9 до 0.8).
Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме — 21.4 (диапазон от 3.9 до 59.9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме — 8.9 (диапазон от 3 до 25.8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, раком шейки матки и яичников содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5′-ДФУР (5′-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (TC) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.
Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема препарата внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, после этого происходит его трансформация в метаболиты — 5′-дезокси-5-фторцитидин (5′-ДФЦТ) и 5′-дезокси-5-фторуридин (5′-ДФУР). Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако незначительно влияет на величину AUC 5′-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ.
При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день Cmax капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ (α-фтор-β-аланина) составили соответственно 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 мкг/мл. Тmax составляло 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34 ч. AUC0-∞ — 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3 мкг × ч/мл соответственно.
Распределение
Связывание капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР и 5-ФУ с белками плазмы (главным образом, с альбумином) составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%.
Метаболизм
Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5′-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5′-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит, преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы (дТдФазы).
AUC 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после в/в болюсного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и метаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов — дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Выведение
T1/2 капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23 ч.
Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м2/сут. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5′-ДФЦТ и 5′- ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивалась к 14 дню на 30-35% и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носили дозозависимый характер.
Капецитабин и его метаболиты выводятся главным образом с мочой — 95%, с калом — 2.6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Комбинированная терапия
Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Cmax и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетику 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики и биоактивации капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от КК. КК влияет на величину AUC 5′-ДФУР (увеличение AUC на 35% — при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью. 5′-ДФУР — непосредственный предшественник 5-ФУ.
Возраст не влияет на фармакокинетику 5′-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов с возрастом (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.
Фармакокинетика у больных негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.
КСЕЛОДА: ДОЗИРОВКА
Препарат принимают внутрь, запивая водой, не позже, чем через 30 мин после еды.
Стандартный режим дозирования
Монотерапия
Колоректальный рак, рак толстой кишки, рак молочной железы
Препарат Кселода® назначают по 1250 мг/м2 2 раза/сут, утром и вечером (суточная доза 2500 мг/м2) в течение 2 недель с последующим семидневным перерывом.
Комбинированная терапия
Рак молочной железы
Препарат Кселода® назначают по 1250 мг/м2 2 раза/сут в течение 2 недель с последующим семидневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии в течение 1 ч.
Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению.
Колоректальный рак и рак желудка
В составе комбинированной терапии дозу препарата Кселода® следует уменьшить до 800-1000 мг/м2 2 раза/сут в течение 2 недель с последующим семидневным перерывом или до 625 мг/м2 2 раза/сут при непрерывном режиме. Добавление иммунобиологических препаратов к комбинированной терапии не влияет на дозу препарата Кселода®.
В адъювантной терапии рака толстой кишки рекомендованная продолжительность терапии препаратом Кселода® составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.
Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина.
Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата Кселода® для начальной дозы 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2.
Таблица 1. Стандартная и сниженная дозы препарата Кселода® для начальной дозы 1250 мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.
Таблица 2. Стандартная и сниженная дозы препарата Кселода® для начальной дозы 1000 мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.
Коррекция в ходе лечения
Явления токсичности при лечении препаратом Кселода® можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы Кселоды (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии.
Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата Кселода® не носит серьезного или угрожающего жизни больного характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии.
При токсичности 1 степени дозу не меняют. При токсичности 2 и 3 степени терапию препаратом Кселода® следует прервать.
При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1 степени, проведение терапии препаратом Кселода® может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным в таблице 3.
При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1 степени, после этого применение препарата возобновляют в дозе, составляющей 50% от начальной.
Пациент должен быть предупрежден о необходимости немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях.
Следует немедленно прекратить прием Кселоды при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести.
Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняют.
Терапию препаратом Кселода® следует прервать при обнаружении признаков гематологической токсичности 3 или 4 степени.
В приведенной ниже таблице указаны рекомендации по изменению дозы препарата Кселода® в случае развития токсических явлений, связанных с его применением
Таблица 3. Схема коррекции дозы препарата Кселода®.
*В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC CTG, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (CTCAE, версия 3).
Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии описаны в разделе «Особые указания».
Общие рекомендации при комбинированной терапии
В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата Кселода®, указанных выше в таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов.
В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом препарата Кселода® или другого(-их) препарата(-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.
Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата Кселода®, то терапию препаратом Кселода® следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению.
При необходимости отмены другого(-их) препарата(-ов) лечение препаратом Кселода® можно продолжить в соответствии с требованиями по возобновлению терапии препаратом Кселода®.
Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов.
Коррекция дозы в особых случаях
У пациентов с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени не требуется изменение начальной дозы. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.
Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от 1250 мг/м2 у пациентов с исходной умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин, по формуле Кокрофта).
У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.
В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2, 3 или 4 степени тяжести, необходим тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в таблице 3. Если рассчитанный КК снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию препаратом Кселода® следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчет дозы указан в таблицах 1 и 2.
Безопасность и эффективность препарата Кселода® у детей не изучалась.
Пациенты пожилого и старческого возраста.Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом Кселода® не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3 и 4 степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.
При применении препарата Кселода®в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) нежелательные явления 3 и 4 степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов пожилого возраста.
При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для пациентов в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию препарата Кселода® с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата Кселода® до 75% (950 мг/м2 2 раза/сут). Расчет дозы приведен в таблице 1.
При лечении в комбинации с иринотеканом у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снизить начальную дозу препарата Кселода® до 800 мг/м2 2 раза/сут.
Доза – по 1250 мг/м2 2 раза/сут
Полная доза 1250 мг/м2
Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза/сут – утром и вечером)
Сниженная доза 950 мг/м2 (75% от начальной дозы)
Сниженная доза 625 мг/м2 (50% от начальной дозы)
Площадь поверхности тела (м2)
Доза на прием (мг)
150 мг
500 мг
Доза на прием (мг)
Доза на прием (мг)
≤1.26
1500
–
3
1150
800
1.27-1.38
1650
1
3
1300
800
1.39-1.52
1800
2
3
1450
950
1.53-1.66
2000
–
4
1500
1000
1.67-1.78
2150
1
4
1650
1000
1.79-1.92
2300
2
4
1800
1150
1.93-2.06
2500
–
5
1950
1300
2.07-2.18
2650
1
5
2000
1300
≥2.19
2800
2
5
2150
1450
Доза – по 1000 мг/м2 2 раза/сут
Полная доза 1000 мг/м2
Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза/сут – утром и вечером)
Сниженная доза 750 мг/м2 (75% от начальной дозы)
Сниженная доза 500 мг/м2 (50% от начальной дозы)
Площадь поверхности тела (м2)
Доза на прием (мг)
150 мг
500 мг
Доза на прием (мг)
Доза на прием (мг)
≤1.26
1150
1
2
800
600
1.27-1.38
1300
2
2
1000
600
1.39-1.52
1450
3
2
1100
750
1.53-1.66
1600
4
2
1200
800
1.67-1.78
1750
5
2
1300
800
1.79-1.92
1800
2
3
1400
900
1.93-2.06
2000
–
4
1500
1000
2.07-2.18
2150
1
4
1600
1050
≥2.19
2300
2
4
1750
1100
Степень токсичности по NCIC*
Изменение дозы в ходе цикла терапии
Коррекция дозы в ходе следующего цикла(% от начальной дозы)
Степень 1
Продолжать в той же дозе
Продолжать в той же дозе
Степень 2
1 появление
Прервать терапию до разрешения до степени 0-1
100%
2 появление
Прервать терапию до разрешения до степени 0-1
75%
3 появление
Прервать терапию до разрешения до степени 0-1
50%
4 появление
Полностью прекратить терапию
Не применимо
Степень 3
1 появление
Прервать терапию до разрешения до степени 0-1
75%
2 появление
Прервать терапию до разрешения до степени 0-1
50%
3 появление
Полностью прекратить терапию
Не применимо
Степень 4
1 появление
Полностью прекратить терапию ИЛИ, если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1
50%
2 появление
Полностью прекратить терапию
Не применимо
Передозировка
Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение ЖКТ и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.
Лечение: стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.
Лекарственное взаимодействие
У больных, принимавших препарат Кселода® одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях — в течение одного месяца после ее завершения.
В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг препарат Кселода® увеличил AUC S-варфарина на 57%, а величину МНО — на 91%. У пациентов, одновременно принимающих препарат Кселода® и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или МНО), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями.
Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводилось. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Кселода® вместе с этими препаратами.
При одновременном приеме препарата Кселода® и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований лекарственного взаимодействия препарата Кселода® и фенитоина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. У пациентов, получающих одновременно фенитоин и препарат Кселода®, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.
При оценке фармакокинетических параметров препарата Кселода® при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5′-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали.
Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов. Однако возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на фармакодинамику препарата Кселода®.
В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и 5-ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД. Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать препарат Кселода® одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения препаратом Кселода®.
Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.
Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.
Беременность и лактация
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.
Во время терапии препаратом Кселода® и как минимум в течение 3 месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.
КСЕЛОДА: ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до
Со стороны обмена веществ: очень часто — анорексия; часто – дегидратация, снижение аппетита.
Со стороны ЦНС: часто — головная боль, головокружение (кроме вертиго), парестезии, дисгевзия (извращение вкуса).
Со стороны органа зрения: часто — повышенное слезоотделение, конъюнктивит.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея, рвота, тошнота, стоматит (в т.ч. язвенный), боли в животе; часто – запор, боли в эпигастрии, диспепсия.
Дерматологические реакции: очень часто – ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит; часто – сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи. У менее чем 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (n=949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией препаратом Кселода®.
Изменения со стороны лабораторных показателей: часто — гипербилирубинемия.
Прочие: очень часто – повышенная утомляемость, повышенная сонливость; часто – лихорадка, слабость, астения.
Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением препарата Кселода® у менее чем 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (n=949).
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей, кардиалгии, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.
Со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации).
Со стороны психической сферы: депрессия.
Инфекции: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или нарушениями целостности слизистых оболочек, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис.
Со стороны системы кроветворения: анемия, миелосупрессия/панцитопения.
Дерматологические реакции: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, синдром, напоминающий лучевой дерматит.
Со стороны органа зрения: раздражение глаз.
Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, боль в спине.
Прочие: астения, боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях, повышенная сонливость.
В клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом препарата Кселода® не установлена.
При терапии препаратом Кселода® в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее, чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%).
Изменения со стороны лабораторных показателей, наблюдавшиеся у 995 пациентов при адъювантной терапии рака толстой кишки и у 949 пациентов при терапии метастатического рака молочной железы и метастатического колоректального рака, вне зависимости от их связи с приемом капецитабина: нейтропения, гранулоцитопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения, анемия, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.
Во время постмаркетингового применения препарата Кселода®: очень редко — стеноз слезного канала неуточненный, в клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности — 3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Показания
- комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы,
- при неэффективности химиотерапии,
- включающей препарат антрациклинового ряда;
- монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы,
- при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда,
- или при наличии противопоказаний к ним;
- адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения;
- терапия метастатического колоректального рака;
- терапия первой линии распространенного рака желудка.
Противопоказания
- установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы,
- как и для других фторпиримидинов;
- одновременный прием соривудина и его структурных аналогов (типа бривудина);
- почечная недостаточность тяжелой степени (КК ниже 30 мл/мин);
- беременность;
- период лактации (грудного вскармливания);
- наличие противопоказаний для других компонентов комбинированной терапии;
- повышенная чувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата;
- повышенная чувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе;
- детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены);
- исходное содержание нейтрофилов
С осторожностью следует назначать препарат при ИБС,
- почечной недостаточности средней степени тяжести,
- печеночной недостаточности,
- одновременно с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда,
- наследственном дефиците лактазы,
- непереносимости лактозы,
- глюкозо-галактозной мальабсорбции,
- а также пациентам в возрасте старше 60 лет.
Особые указания
Терапию капецитабином проводят под тщательным медицинским контролем над проявлениями токсичности. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.
Лечение препаратом Кселода® может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию или возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. При необходимости следует уменьшить дозу препарата Кселода®.
Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.
При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение препаратом Кселода® следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.
Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных с ИБС.
В редких случаях отмечаются тяжелые явления токсичности, ассоциированные с 5-ФУ, в виде стоматита, диареи, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной потенциально летальной токсичностью 5-ФУ.
Проявлением кожной токсичности препарата Кселода® является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы – ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию препаратом Кселода®, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1 степени до 3 степени. Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2 степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3 степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени терапию препаратом Кселода® следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени. При возникновении синдрома 3 степени последующие дозы препарата Кселода® следует уменьшить.
Витамин B6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении препарата Кселода® в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.
Препарат Кселода® может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом Кселода® отмечается гипербилирубинемия >3.0 × ВГН или повышение активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) >2.5 × ВГН, лечение следует прервать.
Проведение терапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных аминотрансфераз ниже указанных пределов.
У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты (производные кумарина), необходимо тщательно мониторировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и подбирать дозу антикоагулянта в соответствии с этими показателями.
Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 и 4 степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов старше 65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии, по сравнению с пациентами более младшего возраста.
При анализе данных безопасности у пациентов старше 60 лет, получавших комбинированную терапию препаратом Кселода® и доцетакселом, отмечено увеличение частоты в связи с терапией нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений, по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Кселода® пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).
Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом Кселода® должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение препарата Кселода® неизвестно.
Применение при нарушении функции почек
У больных с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. У больных с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 или 4 степени токсичности, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния пациента. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином.
Противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).
Применение при нарушении функции печени
У больных с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не требуется. Однако, этих больных следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Регистрационные номера
таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 120 шт. П N016022/01 (2030-09-09 – 0000-00-00) таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 120 шт.1 П N016022/01 (2030-09-09 – 0000-00-00) таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 60 шт.1 П N016022/01 (2030-09-09 – 0000-00-00) таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 60 шт. П N016022/01 (2030-09-09 – 0000-00-00)
