Лекарственный препарат НЕЙПОГЕН, инструкция по применению, противопаказания и побочные действия

NEUPOGEN - латинское название лекарственного препарата НЕЙПОГЕН

Владелец регистрационного удостоверения:
зарегистрировано F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Швейцария)товарный знак принадлежит AMGEN Inc. (США)произведено F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Швейцария)

Произведено:
F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Швейцария)

L03AA02 (Filgrastim)

Аналоги препарата по кодам АТХ:

ГРАСАЛЬВА ИММУГРАСТ НЕЙПОМАКС ТЕВАГРАСТИМ ФИЛЕРГИМ

Перед использованием препарата НЕЙПОГЕН вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.

Клинико-фармакологическая группа

19.001 (Стимулятор лейкопоэза)

Форма выпуска, состав и упаковка

Раствор для в/в и п/к введения, прозрачная, бесцветная или слегка желтоватая жидкость, без запаха или со слабым запахом.

	1 фл.
филграстим	30 млн.ЕД (300 мкг)

Вспомогательные вещества: сорбитол — 50 мг, полисорбат 80 — 0.04 мг, ледяная уксусная кислота — 0.6 мг, натрия гидроксида р-р (до рН 4), вода д/и (до 1 мл).

1 мл — флаконы (5) — пачки картонные.

	1 фл.
филграстим	48 млн.ЕД (480 мкг)

Вспомогательные вещества: сорбитол — 50 мг, полисорбат 80 — 0.04 мг, ледяная уксусная кислота 0.6 мг, натрия гидроксида р-р 1н (до рН 4), вода д/и (до 1 мл).

1.6 мл — флаконы (1) — пачки картонные.1.6 мл — флаконы (5) — пачки картонные.

Раствор для п/к введения, прозрачная, бесцветная или слегка желтоватая жидкость, без запаха или со слабым запахом.

	1 шприц-тюбик
филграстим	30 млн.ЕД (300 мкг)

Вспомогательные вещества: сорбитол — 25 мг, полисорбат 80 — 0.02 мг, ледяная уксусная кислота — 0.3 мг, натрия гидроксида р-р (до рН 4), вода д/и (до 0.5 мл).

0.5 мл — шприц-тюбики (1) в комплекте с иглой д/и стерильной — пачки картонные.

	1 шприц-тюбик
филграстим	48 млн.ЕД (480 мкг)

0.5 мл — шприц-тюбики (1) в комплекте с иглой д/и стерильной — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Стимулятор лейкопоэза, гемопоэтический фактор роста. Филграстим — высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Вырабатывается штаммом K12 Escherichia coli, в геном которой методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека.

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) — гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Нейпоген, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения, с небольшим увеличением числа моноцитов. У больных с тяжелой хронической нейтропенией Нейпоген может вызывать незначительное увеличение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов.

Нейпоген дозозависимо увеличивает число нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение последующих 1-7 дней. Продолжительность действия при внутривенном введении может укорачиваться. Клиническое значение этого явления при многократном введении препарата неясно.

Нейпоген значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении, уменьшая необходимость и длительность стационарного лечения у больных, получающих химиотерапию цитостатиками или миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.

Больные, получающие Нейпоген и цитотоксическую химиотерапию, требуют меньших доз антибиотиков по сравнению с больными, получающими только цитотоксическую химиотерапию.

Лечение Нейпогеном значительно уменьшает продолжительность фебрильной нейтропении, потребность в антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, не влияя на частоту лихорадки и инфекционных осложнений.

Применение Нейпогена как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК так же может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксической терапии. Применение ПСКК, мобилизованных с помощью Нейпогена, ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении, опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.

Эффективность и безопасность Нейпогена у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, одинаковы.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической, идиопатической нейтропенией) Нейпоген стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекционных осложнений.

Назначение Нейпогена пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальный уровень нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении Нейпогена не отмечено.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ стимулирует человеческие эндотелиальные клетки in vitro.

Фармакокинетика

Всасывание

При в/в и п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После п/к введения терапевтических доз его концентрация превышает 10 нг/мл в течение 8-16 ч.

Распределение

Vd составляет 150 мл/кг.

Длительное назначение филграстима до 28 дней после аутологичной трансплантации костного мозга не приводит к кумуляции и увеличению T1/2.

Выведение

Независимо от способа введения, элиминация филграстима протекает по правилам кинетики 1 порядка. T1/2 — 3.5 ч, клиренс — 0.6 мл/мин кг.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечается увеличение Cmax и AUC и снижение значений Vd и клиренса по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.

НЕЙПОГЕН: ДОЗИРОВКА

Препарат вводят ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий (30-минутных) до тех пор, пока число нейтрофилов не достигнет ожидаемого минимума (надир) и не вернется в диапазон нормальных значений. Предпочтителен п/к путь введения.

Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации.

Флаконы и шприц-тюбики, содержащие Нейпоген, предназначены только для однократного использования.

Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии

Препарат назначают по 0.5 млн. ЕД (5 мкг)/кг 1 раз/сут ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий (30-минутных) после разведения в 5% растворе декстрозы. Первую дозу Нейпогена вводят не ранее, чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Длительность терапии до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность применения Нейпогена может увеличиваться до 38 дней, в зависимости от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии. Преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения Нейпогеном. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию Нейпогеном до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется отменять Нейпоген преждевременно, до перехода числа нейтрофилов через ожидаемый минимум. Лечение следует прекратить, если абсолютное число нейтрофилов после надира достигло 1000/мкл.

После миелоаблативной терапии с последующей аутологичной или аллогенной трансплантацией костного мозга

Препарат вводят п/к или в/в в виде инфузии в 20 мл 5% раствора декстрозы. Начальная доза — 1 млн. ЕД (10 мкг)/кг в сут в/в капельно в течение 30 мин или 24 ч, или путем непрерывной п/к инфузии в течение 24 ч. Первую дозу Нейпогена следует вводить не ранее, чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга — не позже, чем через 24 ч после инфузии костного мозга. Длительность терапии не более 28 дней. После максимального снижения числа нейтрофилов (надир), суточную дозу корригируют в зависимости от динамики содержания нейтрофилов. Если количество нейтрофилов превышает 1000/мкл в течение 3 дней подряд, дозу Нейпогена уменьшают до 0.5 млн. ЕД/кг/сут; затем, если абсолютное количество нейтрофилов превышает 1000/мкл в течение 3 дней подряд, Нейпоген отменяют. Если в период лечения абсолютное количество нейтрофилов снижается менее 1000/мкл, дозу Нейпогена следует увеличить вновь, в соответствии с выше приведенной схемой.

Мобилизация ПСКК после миелосупрессивной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией костного мозга или у пациентов с миелоаблативной терапией с последующей трансфузией ПСКК

Назначают по 1 млн. ЕД (10 мкг)/кг 1 раз/сутки путем п/к инъекции или непрерывной 24-часовой п/к инфузии в течение 6 дней подряд, при этом обычно достаточно двух процедур лейкафереза подряд на 5-й, 6-й дни. В отдельных случаях возможно проведение дополнительного лейкафереза. Назначение Нейпогена необходимо продолжить до последнего лейкафереза.

Мобилизация ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии

Назначают по 0.5 млн. ЕД (5 мкг)/кг в сут путем ежедневных п/к инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда абсолютное число нейтрофилов поднимается с менее 500/мкл до более 5000/мкл. Больным, не получавшим интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные процедуры лейкафереза.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации

Назначают по 1 млн. ЕД (10 мкг)/кг/сут п/к в течение 4-5 дней. Лейкаферез проводят с 5 дня и при необходимости до 6 дня с целью получить CD34+ ≥4х106 клеток/кг массы тела реципиента. Эффективность и безопасность у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не исследовалась.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Назначают ежедневно, п/к, однократно или разделив на несколько введений.

При врожденной нейтропении начальная доза — 1.2 млн. ЕД (12 мкг)/кг в сут.

При идиопатической или периодической нейтропении — по 0.5 млн. ЕД (5 мкг)/кг в сут до стабильного превышения числа нейтрофилов 1500/мкл.

После достижения терапевтического эффекта следует определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного числа нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 недели лечения, в зависимости от реакции больного на терапию, начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить. Впоследствии каждые 1-2 недели можно производить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания числа нейтрофилов в диапазоне 1500-10 000/мкл. У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% больных, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз до 24 мкг/кг/сут. Суточная доза Нейпогена не должна превышать 24 мкг/кг.

Нейтропения при ВИЧ-инфекции

Начальная доза составляет 0.1-0.4 млн. ЕД (1-4 мкг)/кг в сут однократно п/к до нормализации количества нейтрофилов. Максимальная суточная доза — 10 мкг/кг. Нормализация количества нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза составляет 300 мкг/сут 2-3 раза/нед. по альтернирующей схеме (через день). Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное назначение препарата для поддержания среднего числа нейтрофилов > 2000/мкл.

Особые указания по дозированию

При применении у детей с ТХН и онкологическими заболеваниями профиль безопасности Нейпогена не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для детей такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Для пациентов пожилого возраста специальные рекомендации по коррекции дозы отсутствуют.

Пациентам с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется, т.к. их фармакокинетические и фармакодинамические показатели оказались сходными с таковыми у здоровых добровольцев.

Правила приготовления растворов

Нейпоген разводят только 5% раствором декстрозы, не допускается разведение 0.9% раствором натрия хлорида. Разведенный Нейпоген может адсорбироваться стеклом и пластмассами. Если Нейпоген разводится до концентрации менее 1.5 млн. ЕД (15 мкг) в 1 мл, то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека в количестве, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объеме раствора 20 мл, суммарные дозы Нейпогена менее 30 млн. ЕД (300 мкг) следует вводить с добавлением 0.2 мл 20% раствора альбумина. Нейпоген при разведении 5% раствором декстрозы или 5% раствором декстрозы и альбумином совместим со стеклом и рядом пластмасс, в т. ч. с поливинилхлоридом, полиолефином (сополимером полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.

Нельзя разводить препарат до конечной концентрации менее 0.2 млн. ЕД (2 мкг) в 1 мл.

Готовый раствор Нейпогена хранится при температуре от 2° до 8°C не более суток.

Передозировка

Случаи передозировки не отмечены. Через 1-2 дня после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50% и возвращается к нормальному уровню через 1-7 дней.

Лекарственное взаимодействие

Безопасность и эффективность введения Нейпогена в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами, не установлены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать Нейпоген в интервале за 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется. При одновременном назначении Нейпогена и 5-фторурацила, тяжесть нейтропении может усилиться. Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.

Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия Нейпогена при комбинированном назначении, но такие исследования не проводились.

Вследствие фармацевтической несовместимости препарат нельзя смешивать с 0.9% раствором натрия хлорида.

Беременность и лактация

Категория С. Безопасность применения Нейпогена при беременности не установлена. Возможно проникновение филграстима через плацентарный барьер у женщин. С осторожностью следует назначать препарат при беременности, после оценки ожидаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для плода.

В экспериментальных исследованиях на крысах и кроликах Нейпоген не оказывал тератогенного действия. У кроликов наблюдалась повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития плода не отмечалось.

Неизвестно, выделяется ли филграстим с грудным молоком. Применение Нейпогена у кормящей матери в период лактации противопоказано.

НЕЙПОГЕН: ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Со стороны организма в целом: головная боль, утомляемость, реакции в месте инъекции (менее, чем у 2% больных с ТХН).

Со стороны костно-мышечной системы: часто: слабые или умеренные (10%), иногда сильные (3%) боли в костях и мышцах, которые в большинстве случаев купируются обычными анальгетиками; артралгии, остеопороз, острый подагрический артрит, обострение ревматоидного артрита.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, гепатомегалия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — преходящая артериальная гипотензия, не требующая медикаментозной коррекции, кожный васкулит (при длительной терапии у 2% больных с ТХН); аритмии (связь с приемом препарата не установлена), сосудистые нарушения (вено-окклюзионная болезнь; связь с приемом Нейпогена не установлена).

Со стороны дыхательной системы: инфильтраты в легких, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность; интерстициальная пневмония, возможно с неблагоприятным прогнозом (после химиотерапии, особенно схем, включающих блеомицин; связь с приемом Нейпогена не установлена).

Дерматологические реакции: алопеция, кожная сыпь, редко — синдром Свита (фебрильный острый дерматоз; связь с приемом Нейпогена не установлена).

Со стороны системы кроветворения: спленомегалия, боли в верхнем левом квадранте живота; редко — тромбоз сосудов; очень редко — разрыв селезенки; тромбоцитопения, анемия и носовое кровотечение (при длительном назначении), лейкоцитоз, миелодиспластический синдром и лейкоз (у 3% больных с тяжелой врожденной нейтропенией — синдромом Костманна; связь с приемом Нейпогена не выявлена).

Со стороны мочевыделительной системы: редко — слабая или умеренная дизурия.

Аллергические реакции: редко — сыпь. Больше половины реакций гиперчувствительности связаны с введением первой дозы, чаще после в/в применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождается рецидивом симптомов.

Со стороны лабораторных показателей: обратимое, дозозависимое и слабое или умеренное повышение содержания ЛДГ, ЩФ, и ГГТ, гиперурикемия, преходящая гипогликемия после еды; очень редко — протеинурия, гематурия.

Нейпоген не увеличивает частоту побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Нежелательные явления, с одинаковой частотой отмечавшиеся у больных, получавших Нейпоген/химиотерапию и плацебо/химиотерапию, включали тошноту и рвоту, алопецию, диарею, вялость, анорексию, воспаление слизистых оболочек, головную боль, кашель, кожную сыпь, боли в грудной клетке, общую слабость, боль в горле, запоры и неспецифические боли (без указания диагноза).

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°C. Срок годности — 2 года.

Показания

нейтропения,
фебрильная нейтропения у больных,
получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома),
а также нейтропения и ее клинические последствия у больных,
получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга;
мобилизация периферических стволовых клеток крови (в т.ч.
после миелосупрессивной терапии);
тяжелая врожденная,
периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее или равное 500/мкл) у детей и взрослых с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе;
стойкая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее или равное 1000/мкл) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ – инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения.

Противопоказания

тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями;
применение с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных;
одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией;
терминальная стадия хронической почечной недостаточности;
период лактации;
новорожденные (сразу после рождения до 28 дней жизни);
повышенная чувствительность к препарату или его компонентам в анамнезе.

С осторожностью применять при злокачественные и предопухолевые заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. при остром миелолейкозе de novo и вторичном), в комбинации с высокодозной химиотерапией.

Особые указания

Лечение Нейпогеном следует проводить только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центрах, где имеется опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Рост злокачественных клеток

Безопасность и эффективность применения Нейпогена у больных с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между острым миелолейкозом и бластным кризом хронического миелолейкоза.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток.

Больные, получающие цитотоксическую химиотерапию

Лейкоцитоз: менее, чем у 5% больных, получавших Нейпоген в дозах более 0.3 млн. ЕД (3 мкг/кг/сут), число лейкоцитов увеличивалось до 100 000/мкл и более. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано. Однако, учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения Нейпогеном следует регулярно определять число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50 000/мкл, Нейпоген следует немедленно отменить. Если Нейпоген применяется для мобилизации ПСКК, его отменяют в том случае, когда число лейкоцитов превысит 70 000/мкл.

Риск, связанный с высокодозной химиотерапией: особую осторожность следует проявлять при лечении больных, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку улучшения исхода злокачественного новообразования не отмечено, в то время как химиотерапевтические препараты в повышенных дозах обладают более выраженной токсичностью, включая кожные реакции и побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой, нервной и дыхательной систем (указаны в инструкциях к применению конкретных химиотерапевтических препаратов).

Монотерапия Нейпогеном не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами), больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно дважды в неделю проводить анализ крови и определять число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Больные с тяжелой хронической нейтропенией

Трансформация в лейкоз или предлейкоз: особую осторожность следует проявлять при диагностике тяжелой хронической нейтропении, чтобы дифференцировать ее от других гематологических заболеваний, таких, как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

У небольшого числа (3%) больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна), получавших Нейпоген, наблюдался миелодиспластический синдром (МДС) и лейкоз. МДС и лейкоз — естественные осложнения этого заболевания; их связь с лечением Нейпогеном неясна. Примерно у 12% больных с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в том числе, моносомия 7. Если у больного с синдромом Костманна появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии Нейпогеном. При развитии МДС или лейкоза Нейпоген следует отменить. Пока еще не ясно, предрасполагает ли длительное лечение Нейпогеном больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна) к развитию цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза. Больным с синдромом Костманна рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз были обнаружены при длительном применении Нейпогена (> 5 лет) у пациентов (9.1%) с тяжелой хронической нейтропенией. Связь их с приемом препарата не выяснена.

Формула крови: нужно тщательно контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения Нейпогеном. При тяжелой хронической нейтропении в течение первых недель начальной терапии клинический анализ крови и количество тромбоцитов определяют 2 раза в неделю, при стабильном состоянии пациента — 1 раз в месяц. Если у больного появляется тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100 000/мкл), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в т.ч. анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Прочее: следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции. Увеличение селезенки является прямым следствием лечения Нейпогеном. Во время клинических исследований у 31% больных с ТХН при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение объема выявляется вскоре после начала лечения и имеет тенденцию к стабилизации. Уменьшение дозы замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; спленэктомия может потребоваться у 3% больных. Размеры селезенки нужно контролировать регулярно путем пальпации.

У небольшого числа больных наблюдались гематурия и протеинурия. Для контроля этих показателей следует регулярно делать анализ мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Больные, проходящие мобилизацию ПСКК

После трансплантации костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю.

Мобилизация: сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте больных не проводилось. Выбор метода мобилизации следует производить в зависимости от общих целей лечения данного больного.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами: у больных, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (≥ 2.0х106 CD34+/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов.

Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Применение мелфалана, карбоплатина или кармустина вместе с Нейпогеном эффективно при активации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких больных до высокодозной химиотерапии. Если результаты мобилизации, в соответствии с вышеприведенными критериями, недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.

Оценка количества («урожая») периферических стволовых клеток крови: оценивая число ПСКК, мобилизованных у больных с помощью Нейпогена, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа CD34+-клеток различаются в зависимости от конкретной методологии, и нужно с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Существует сложная, но стабильная статистическая зависимость между числом введенных в реинфузию CD34+-клеток и скоростью нормализации числа тромбоцитов после высокодозной химиотерапии.

Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2.0х106 CD34+-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей. Количество, превосходящее это значение, по-видимому, сопровождается более быстрой нормализацией, количество менее указанного — более медленной нормализацией картины крови.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров

Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в центре, имеющем опыт работы в этой области. Мобилизация ПСКК возможна только при условии соответствия лабораторных параметров, особенно, гематологических показателей донора, критериям выбора. Преходящий лейкоцитоз (лейкоциты более 50 000/мкл) отмечается у 41% здоровых доноров, более 75 000/мкл – у 2% здоровых доноров. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 000/мкл) после назначения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Кроме того, отмечено 2 случая тромбоцитопении менее 50 000/мкл после проведения процедуры лейкафереза.

Если требуется проведение более одной процедуры лейкафереза, необходимо контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно, если количество тромбоцитов менее 100 000/мкл. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество нейтрофилов менее 75 000/мкл, при назначении антикоагулянтов или известных нарушениях гемостаза.

Нейпоген должен быть отменен, или его доза должна быть снижена если количество лейкоцитов более 70 000/мкл.

У здоровых доноров необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.

Учитывая единичные случаи разрыва селезенки после назначения Г-КСФ здоровым донорам, рекомендуется контролировать ее размеры (пальпация, УЗИ).

Продолжается длительное наблюдение безопасности применения Нейпогена у здоровых доноров. Нет данных о случаях нарушения гемопоэза у здоровых доноров вплоть до 4 лет после назначения Нейпогена. Однако в центре афереза рекомендуется проводить систематический мониторинг длительной безопасности применения препарата у здоровых доноров.

Особые указания для реципиентов аллогенных ПСКК, полученных с помощью Нейпогена: применение аллогенного трансплантата ПСКК может ассоциироваться с увеличением риска развития острой или хронической реакции «Трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

Нейтропения у пациентов с ВИЧ-инфекцией

При лечении Нейпогеном необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови (в т.ч. абсолютное количество нейтрофилов, эритроцитов, тромбоцитов) ежедневно в течение первых нескольких дней, затем 2 раза в неделю в течение первых 2 недель, и каждую неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. С учетом колебаний значения абсолютного количества нейтрофилов, для определения истинного максимального снижения абсолютного количества нейтрофилов (надир) забор крови необходимо проводить перед назначением следующей дозы препарата.

У больных с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, комплексом Mycobacterium avium) или с опухолевым поражением костного мозга (лимфома) терапию филграстимом проводят одновременно с терапией, направленной против этих состояний.

Другие особые меры предосторожности

У пациентов с серповидно-клеточной анемией необходимо регулярно осуществлять анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов.

Больным с костной патологией и остеопорозом, получающим непрерывное лечение Нейпогеном в течение более 6 месяцев, показан контроль плотности костного вещества.

Действие Нейпогена у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не известно. Нейпоген увеличивает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.

Нейпоген содержит сорбитол в концентрации 50 мг/мл, у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы следует соблюдать осторожность.

При возникновении респираторного дистресс-синдрома терапию препаратом следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не отмечено влияния Нейпогена на способность к вождению автомобиля или работу с механизмами.

Применение при нарушении функции почек

Пртивопоказано применение препарата при терминальной стадии хронической почечной недостаточности.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется, т.к. их фармакокинетические и фармакодинамические показатели оказались сходными с таковыми у здоровых добровольцев.

Применение при нарушении функции печени

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется, т.к. их фармакокинетические и фармакодинамические показатели оказались сходными с таковыми у здоровых добровольцев.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Регистрационные номера

р-р д/п/к введения 30 млн.ЕД/0.5 мл: шприц-тюбик 1 шт. в компл. с иглой д/и стерильной П N011221/02 (2009-06-10 – 0000-00-00) р-р д/в/в и п/к введения 30 млн.ЕД/1 мл: фл. 5 шт. П N011221/01 (2002-06-10 – 0000-00-00) р-р д/в/в и п/к введения 48 млн.ЕД/1.6 мл: фл. 1 или 5 шт. П N011221/01 (2002-06-10 – 0000-00-00) р-р д/п/к введения 48 млн.ЕД/0.5 мл: шприц-тюбик 1 шт. в компл. с иглой д/и стерильной П N011221/02 (2009-06-10 – 0000-00-00)