Лекарственный препарат ТИМЕНТИН, инструкция по применению, противопаказания и побочные действия

TIMENTIN - латинское название лекарственного препарата ТИМЕНТИН

Владелец регистрационного удостоверения:
ГлаксоСмитКляйн Трейдинг ЗАО

Произведено:
SmithKline Beecham Pharmaceuticals

J01CR03 (Тикарциллин в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз)

Перед использованием препарата ТИМЕНТИН вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.

Клинико-фармакологическая группа

06.006 (Антибиотик группы пенициллинов широкого спектра действия, резистентный к пенициллиназе; активный в т.ч. в отношении синегнойной палочки)

Форма выпуска, состав и упаковка

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде порошка от белого до светло-желтого цвета.

	1 фл.
тикарциллин (в форме натриевой соли)	1.5 г
клавулановая кислота (в форме калиевой соли)	100 мг

Флаконы стеклянные (10) — пачки картонные.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде порошка от белого до светло-желтого цвета.

	1 фл.
тикарциллин (в форме натриевой соли)	3 г
клавулановая кислота (в форме калиевой соли)	200 мг

Флаконы стеклянные (10) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Антибиотик группы пенициллинов широкого спектра действия, резистентный к пенициллиназе. Тиментин является комбинированным препаратом, в состав которого входит тикарциллина натрия — полусинтетический карбоксипенициллин с широким спектром бактерицидной активности и клавуланата калия — ингибитор β-лактамаз, которые продуцируются многими грамотрицательными и грамположительными бактериями. Действие β-лактамаз может привести к разрушению некоторых антибактериальных препаратов еще до начала их воздействия на патогены. Клавуланат калия разрушает этот защитный механизм, блокируя действие ферментов, что делает бактерии чувствительными к тикарциллину. Клавуланат калия не обладает антибактериальной активностью, но его сочетание с тикарциллином в составе препарата Тиментин позволяет получить антибиотик широкого спектра действия, нечувствительный к β-лактамазам.

Тиментин оказывает бактерицидное действие in vitro в отношении грамотрицательных бактерий: Acinetobacter spp., Moraxella catarrhalis, Citrobacter spp. (включая Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter amalonaticas), Enterobacter spp. (несмотря на то, что многие штаммы Enterobacter spp. резистентны in vitro, была продемонстрирована клиническая эффективность тикарциллина с клавулановой кислотой при инфекциях мочевыводящих путей), Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas maltophila), Salmonella spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens); грамположительных бактерий: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (коагулаза-негативные штаммы), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae* (группа В), Streptococcus bovis*, Enterococcus faecalis*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes* (группа А, бета-гемолитические), Streptococcus viridans; анаэробных бактерий: Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis группу (Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides ovatus, Bacteroides distasonis), и non-Bacteroides fragilis (бета-меланогенные), Clostridium spp. (включая Clostridium perfiingens, Clostridium difficile, Clostridium sporogenes, Clostridium ramosum, Clostridium bifermentans*), Eubacterium spp., Fusobacterium spp. (включая Fusobacterium nucleatum и Fusobacterium necrophorum*), Peptococcus spp.*, Peptostreptococcus spp.*, Veillonella spp.*.

* штаммы, чувствительные к тикарциллину, не продуцирующие β-лактамазу.

Фармакокинетика

AUC для тикарциллина составляет 485 мкг/мл/ч после введения 3.1 г и 3.2 г. Соответствующие значения для клавулановой кислоты составляют 8.2 мкг/мл/ч и 15.6 мкг/мл/ч. После в/в инфузий тикарциллина в дозах 3.1 г и 3.2 г в течение 30 мин, Cmax в плазме крови достигаются сразу по завершении инфузий и составляют 330 мкг/мл для обеих доз. При этом фармакокинетические параметры клавулановой кислоты составляют 8 мкг/мл (для 3.1 г тикарциллина) и 16 мкг/мл (для 3.2 г тикарциллина).

Сывороточные концентрации у взрослых после 30-минутной инфузии тикарциллина в дозе 3.2 г:

Распределение

Тикарциллин распределяется в органах и тканях при парентеральном введении. Было показано проникновение тикарциллина в желчь, плевральную жидкость, спинномозговую жидкость. T1/2 из плазмы крови обратно пропорционален клиренсу креатинина. Связывание с белками плазмы составляет 50% для тикарциллина и 25% для клавулановой кислоты.

Выведение

Средний T1/2 из сыворотки крови, определенный у здоровых добровольцев, для тикарциллина и клавулановой кислоты составляет 68 мин и 64 мин соответственно. Приблизительно 60-70% тикарциллина и 35-45% клавулановой кислоты выводится в неизмененном виде почками в течение первых часов после введения разовой дозы препарата (у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек). Через 2 ч после в/в инфузий 3.2 г препарата концентрация тикарциллина в моче превышает 1500 мкг/мл, а концентрация клавулановой кислоты превышает 70 мкг/мл. Через 4-6 ч после введения препарата в дозе 3.2 г концентрация в моче составляет 2 мкг/мл.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Тикарциллин может выводиться с помощью диализа, при этом скорость выведения зависит от типа диализа.

Время
Тикарциллин (мкг/мл)
Клавулановая к-та (мкг/мл)
0
336
301-386
15.8
11.7-21
15 мин
214
180-258
8.3
6.4-10
30 мин
186
160-218
5.2
3.5-6.3
1 ч
122
108-136
3.4
1.9-4
1.5 ч
78
33-113
2.5
1.3-3.4
3.5 ч
29
19-44
0.5
0.2-0.8
5.5 ч
10
5-15
0

ТИМЕНТИН: ДОЗИРОВКА

Тиментин можно вводить в виде в/в капельной инфузии или в/в струйной инъекции. Препарат не предназначен для в/м инъекции. Интервалы между инфузиями должны составлять не менее 4 ч. Лечение следует продолжать в течение 48-72 ч после исчезновения клинических симптомов.

Для взрослых и детей с массой тела более 40 кг средняя доза Тиментина составляет 3 г каждые 6 или 5 г каждые 8 ч. Максимальная доза — 3 г каждые 4 ч.

Для детей с массой тела менее 40 кг средняя доза Тиментина составляет 75 мг/кг каждые 8 ч. Максимальная доза — 75 мг/кг каждые 6 ч.

Для недоношенных детей с массой тела менее 2 кг — 75 мг/кг каждые 12 ч, для недоношенных детей с массой тела более 2 кг — 75 мг/кг каждые 8 ч.

Пожилым пациентам не требуется коррекции дозы.

При нарушениях функции почек взрослым и детям с массой тела более 40 кг препарат назначают в следующих дозах.

При нарушениях функции почек детям с массой тела менее 40 кг препарат назначают в следующих дозах.

Нет точных данных для рекомендаций режима дозирования у недоношенных новорожденных с нарушением функции почек.

Нет точных данных для рекомендаций режима дозирования при нарушениях функции печени.

Правила приготовления и введения растворов

Для приготовления раствора для в/в капельной инфузии в качестве растворителя рекомендуется применять воду для инъекций или раствор декстрозы (глюкозы) для в/в инфузий не более 5%. Стерильный порошок во флаконах 1.6 г или 3.2 г перед разведением в емкостях для инфузии растворяют приблизительно в 10 мл растворителя. После этого рекомендуется применять следующие объемы растворителей.

Каждую дозу Тиментина вводят в/в капельно в течение 30-40 мин. Не рекомендуется введение в течение более длительного времени, т.к. это может привести к субтерапевтическим концентрациям препарата, при которых снижается его эффективность.

Для приготовления раствора для в/в струйной инъекции стерильный порошок растворяют в 10 мл (флакон 1.6 г) или 20 мл (флакон 3.2 г) воды для инъекций. Раствор вводят медленно струйно в течение 3-4 мин. Тиментин можно вводить непосредственно в вену или через капельницу.

При растворении Тиментина выделяется тепло. Приготовленный раствор обычно имеет светло-соломенный цвет.

Неизрасходованный после введения раствор в любом количестве дальнейшему использованию не подлежит.

Инфузионный раствор рекомендуется готовить непосредственно перед применением, тем не менее следующие инфузионные растворы Тиментина сохраняют стабильность при 25°С в течение приведенных ниже периодов времени:

Клиренс креатинина
Режим дозирования
>60 мл/мин
3 г каждые 4 ч
30-60 мл/мин
2 г каждые 4 ч или 3 г каждые 8 ч
10-30 мл/мин
2 г каждые 8 ч или 3 г каждые 12 ч
1 г каждые 6 ч или 2 г каждые 12 ч или 3 г каждые 24 ч
1 г каждые 12 ч или 2 г каждые 24 ч
пациенты, находящиеся на перитонеальном диализе
1 г каждые 6 ч или 2 г каждые 12 ч или 3 г каждые 24 ч
пациенты, находящиеся на гемодиализе
1 г каждые 6 ч или 2 г каждые 12 ч или 3 г каждые 24 ч, добавляя 3 г каждый раз после проведения диализа
Клиренс креатинина
Режим дозирования
>30 мл/мин
75 мг/кг каждые 8 ч
10-30 мл/мин
37.5 мг/кг каждые 8 ч
37.5 мг/кг каждые 12 ч
Кол-во препарата во флаконе
Вода для инъекций
Р-р декстрозы (глюкозы) для в/в инфузий не более 5%
1.6 г
50 мл
100 мл
3.2 г
100 мл
100-150 мл
Растворитель
Период стабильности
вода для инъекций
24 ч
раствор декстрозы (глюкозы) для в/в инфузий (5%)
12 ч
растворы для в/в инфузий натрия хлорида (0.18%) и глюкозы (4%)
24 ч
раствор натрия хлорида для в/в инфузий (0.9%)
24 ч
декстран 40 для в/в инфузий (10%) в растворе декстрозы (глюкозы) для в/в инфузий (5%)
6 ч
декстран 40 для в/в инфузий (10%) в растворе натрия хлорида для в/в инфузий (0.9%)
24 ч
раствор декстрозы (глюкозы) для в/в инфузий (10%)
6 ч
раствор сорбитола для в/в инфузий (30%)
6 ч
раствор натрия лактата для в/в инфузий (М/6)
12 ч
комбинированный раствор натрия лактата для в/в инфузий (раствор лактата Рингера, раствор Хартманна)
12 ч

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, диарея. Также возможно развитие дисбаланса объема жидкости и электролитов. При передозировке у некоторых пациентов может развиться повышенная нейромышечная возбудимость и судорожные приступы.

Лечение: при развитии клинической картины передозировки препарата показано проведение симптоматической терапии. В случае передозировки тикарциллин и клавулановая кислота могут быть удалены из кровотока путем гемодиализа.

Лекарственное взаимодействие

Не рекомендуется сочетанное применение с пробенецидом. Пробенецид снижает канальцевую секрецию тикарциллина. Одновременное применение с пробенецидом приводит к замедлению выведения тикарциллина, однако не влияет на выведение клавулановой кислоты.

Тиментин проявляет синергизм с аминогликозидами в отношении ряда микроорганизмов, в т.ч. синегнойной палочки. В связи с этим рекомендуется назначать Тиментин в сочетании с аминогликозидами для лечения угрожающих жизни инфекций, особенно больным с нарушением иммунитета. В этом случае указанные препараты вводят по отдельности в рекомендованных дозах.

Клавулановая кислота, может вызвать неспецифическое связывание IgG и альбумина с мембранами эритроцитов, что приводит к ложноположительным результатам пробы Кумбса.

Как и другие антибиотики, тикарциллин может изменять состав кишечной микрофлоры, что приводит к низкой реабсорбции эстрогена и, как следствие, снижению эффективности комбинированных пероральных контрацептивов.

Фармацевтическое взаимодействие

При сочетанием применении Тиментина с аминогликозидами антибиотики не должны смешиваться в одном шприце, контейнерах или системах для в/в инфузий, т.к. это может привести к снижению активности аминогликозидов.

Тиментин недостаточно стабилен в инфузионных жидкостях, содержащих бикарбонат.

Не рекомендуется смешивать Тиментин с препаратами крови и другими протеиноподобными жидкостями, такими как гидролизаты белка, а также с в/в липидными эмульсиями.

Беременность и лактация

В исследованиях на животных не было обнаружено тератогенного действия препарата. Существуют ограниченные данные о его применении при беременности. Решение о назначении препарата при беременности должно приниматься с особой осторожностью. В связи с этим при назначении Тиментина беременным женщинам врач должен тщательно взвесить потенциальную пользу и потенциальный риск, связанные с применением данного препарата.

Тиментин можно назначать в период кормления грудью, но, принимая во внимание, что следовые количества препарата попадают в грудное молоко, следует учитывать риск развития сенсибилизации у новорожденного.

ТИМЕНТИН: ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея; в очень редких случаях — псевдомембранозный колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: умеренное повышение АСТ и/или АЛТ у пациентов, получавших антибиотики ампициллинового ряда; очень редко — гепатит и холестатическая желтуха. Эти явления также наблюдались при применении других антибиотиков пенициллинового и цефалоспоринового ряда.

Со стороны ЦНС: редко — судороги (у пациентов с нарушением функции почек и при назначении высоких доз препарата).

Со стороны системы кроветворения: редко — тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия, снижение уровня гемоглобина.

Со стороны свертывающей системы крови: редко — удлинение протромбинового времени и времени кровотечения. Возможно усиление кровотечения.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, анафилактические реакции; очень редко — буллезные реакции (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).

При появлении любых реакций гиперчувствительности применение Тиментина следует прекратить.

Местные реакции: боль, чувство жжения, покраснение и уплотнение в месте инъекции и тромбофлебит при в/в введении.

Прочие: редко — гипокалиемия.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С. Срок годности — 3 года.

Показания

Тиментин показан для лечения инфекций, вызванных возбудителями с установленной или предполагаемой чувствительностью, таких как:

инфекции костной и соединительной ткани,
вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Staphylococcus aureus;
инфекции в гинекологии,
в т.ч.
эндометриты,
вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Bacteroides melaninogenicus*,
Enterobacter spp.,
включая Enterobacter cloacae*,
Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae*,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis;
интраабдоминальные инфекции,
в т.ч.
перитониты,
вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae и Bacteroides fragilis*;
инфекции нижних отделов дыхательных путей,
вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae* и Klebsiella spp.*;
септицемия,
включая бактериемию,
вызванная продуцирующими β-лактамазу штаммами Klebsiella spp.*,
Escherichia coli*,
Staphylococcus aureus*,
Pseudomonas aeruginosa* и другие Pseudomonas spр.*;
инфекции кожи и подкожной клетчатки,
вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Staphylococcus aureus,
Klebsiella spр.* и Escherichia coli*;
инфекции мочевыводящих путей (неосложненные и осложненные),
вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Escherichia coli,
Klebsiella spр.,
Pseudomonas aeruginosa* и другие Pseudomonas spр.*,
Citrobacter spр.*,
Enterobacter cloacae*,
Serratia marcescens* и Staphylococcus aureus*.

* эффективность в отношении микроорганизмов была показана менее чем для 10 инфекций в каждой нозологической группе.

Противопоказания

недоношенные дети с нарушением функции почек;
повышенная чувствительность к бета-лактамным антибиотикам (в т.ч.
пенициллинам и цефалоспоринам).

Очень редко сообщалось о развитии гипокалиемии на фоне применения препарата. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении пациентам с дисбалансом электролитов или жидкости. Рекомендуется периодический контроль концентрации калия в сыворотке крови у пациентов, длительно получающих препарат.

У некоторых больных при лечении Тиментином наблюдалось умеренное повышение АЛТ и АСТ. В связи с этим больным с тяжелым нарушением функции печени Тиментин следует назначать с осторожностью.

Особые указания

В связи с тем, что серьезные, в отдельных случаях летальные, реакции повышенной чувствительности (в т.ч. и анафилактические реакции) отмечались у пациентов, ранее получавших бета-лактамные антибиотики, необходимо перед назначением Тиментина точно установить отсутствие в анамнезе подобных реакций. В случае возникновения аллергических реакций следует прекратить применение препарата и провести поддерживающую терапию, развитие анафилактических реакций требует проведения неотложных мероприятий согласно принятым схемам.

Несмотря на то, что Тиментин обладает низкой токсичностью, свойственной антибиотикам пенициллинового ряда, при проведении длительной терапии рекомендуется периодически оценивать функции почек, печени и гемопоэза.

Усиление кровотечений отмечалось у пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики. Подобные реакции, возможно, связаны с нарушением свертывания, агрегации тромбоцитов и удлинением протромбинового времени (преимущественно у пациентов с почечной недостаточностью). При развитии кровотечения следует отменить препарат и провести соответствующие терапевтические мероприятия.

При назначении Тиментина больным, находящимся на бессолевой диете, необходимо учитывать содержание натрия в составе препарата.

Длительное применение препарата может привести к росту нечувствительных штаммов возбудителя.

При лечении смешанных инфекций, вызванных штаммами, чувствительными к тикарциллину (в т.ч. продуцирующими β-лактамазу), не требуется дополнительного назначения других антибиотиков.

С целью обеспечения адекватной терапии необходимо проводить соответствующие тесты на чувствительность возбудителя к антибиотику. Но, учитывая широкий спектр бактерицидной активности в отношении грамположительных и грамотрицательных штаммов, комбинация тикарциллина и клавулановой кислоты применяется в качестве терапии первой линии для лечения смешанных инфекций до того момента, пока возбудитель не будет определен. Была показана эффективность комбинации тикарциллина и клавулановой кислоты, назначаемой в качестве монотерапии некоторых тяжелых инфекций, для лечения которых обычно применяются комбинации антибиотиков. Результаты тестов in vitro показали синергическое действие аминогликозидов и комбинации тикарциллина с клавулановой кислотой в отношении определенных штаммов Pseudomonas aeruginosa, что предполагает эффективность подобной комбинированной терапии (особенно в отношении пациентов с ослабленным иммунитетом). В этом случае оба препарата должны назначаться в рекомендованных терапевтических дозах. После получения результатов тестов на чувствительность терапия, при необходимости, должна быть скорректирована.

Применение при нарушении функции почек

При нарушениях функции почек взрослым и детям с массой тела более 40 кг препарат назначают в следующих дозах.

При нарушениях функции почек детям с массой тела менее 40 кг препарат назначают в следующих дозах.

Применение при нарушении функции печени

Нет точных данных для рекомендаций режима дозирования при нарушениях функции печени.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Регистрационные номера

лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 1.5 г+100 мг: фл. 10 шт. П N012635/01 (2007-08-07 – 0000-00-00) лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 3 г+200 мг: фл. 10 шт. П N012635/01 (2007-08-07 – 0000-00-00)