NELARABINE - латинское название действующего вещества НЕЛАРАБИН
Код ATX для НЕЛАРАБИН
L01BB07 (Nelarabine)
Перед использованием препарата НЕЛАРАБИН вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.
Клинико-фармакологическая группа
22.002 (Противоопухолевый препарат. Антиметаболит)
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство. Является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г. Затем, в результате фосфорилирования, образуется его 5-монофосфат и далее — ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе неларабин конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, следовательно, гибель клетки. In vitro было показано, что Т-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.
Фармакокинетика
Cmax ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузий неларабина и в среднем выше, чем Сmах неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузий
неларабина в дозе 1500 мг/м2 взрослым больным средние значения Cmax неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 мкмоль, соответственно. Средние значения AUC неларабина и ара-Г составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, соответственно. Внутриклеточная Cmax для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения Cmax и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.
Неларабин и ара-Г характеризуются большим Vd. Vss у взрослых и детей составлял, соответственно, 115 л/м2 и 89.4 л/м2. Кажущийся Vd составляет 44.8 л/м2 и 32.1 л/м2 у взрослых и детей, соответственно.
Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 мкмоль. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, в т.ч. при схеме введения «1, 3, 5 сутки».
Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме «1, 3, 5 сутки» с увеличением значений Сmах и AUC на 3-й день лечения на 50% и 30%, соответственно, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.
Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Кроме того, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.
Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, T1/2 составляет, соответственно, 30 мин и 3 ч после инфузии в дозе 1500 мг/м2.
Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 до 2900 мг/ м2 у взрослых и детей составлял, соответственно, 138 л/ч/м2 и 125 л/ч/м2 в день 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 л/ч/м2 у взрослых и 10.8 л/ч/м2 у детей в день 1.
Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, соответственно, 5.3% и 23.2% от введенной дозы в течение 24 ч после инфузии неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 л/ч — для ара-Г.
Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.
У пожилых пациентов нет отличий в основных фармакокинетических параметрах.
В клинические исследования включались пациенты с клиренсом креатинина более 80 мл/мин, с нарушением функции почек слабой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности неларабина не отмечено.
У пациентов с нарушением функции печени нет данных.
НЕЛАРАБИН: ДОЗИРОВКА
Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.
Неларабин предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.
Взрослым 16 лет и старше рекомендуемая доза составляет 1500 мг/м2 в/в (в течение 2 ч), в дни 1, 3 и 5 каждые 21 день.
Детям до 16 лет рекомендуемая доза составляет 650 мг/м2 в/в (в течение 1 ч). последовательно 5 дней (дни 1-5) каждые 21 день.
Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2-й степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.
У пациентов с нарушением функции почек недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин. Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.
У пациентов с нарушением функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.
Передозировка
Предположительно передозировка неларабина сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.
Лечение: проводят симптоматическую терапию. Гемодиализ не эффективен. Специфического антидота нет.
Лекарственное взаимодействие
Инфузия флударабина в дозе 30 мг/м2 продолжительностью 30 мин за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.
Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина-Р и не подавляют активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9. CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Кроме того, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (менее 25%) и не зависит от концентрации. Таким образом, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.
Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы. В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC50), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов аденозиндезаминазы. Изученные ингибиторы аденозиндезаминазы не влияли на значение IC50 ара-Г.
Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов аденозиндезаминазы, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина.
Одновременное применение неларабина и ингибиторов аденозиндезаминазы не рекомендуется
Беременность и лактация
Нет данных о применении неларабина при беременности и в период лактации.
Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.
Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.
НЕЛАРАБИН: ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 взрослых и 84 детей, включенных в контролируемые клинические исследования.
Наиболее частные нежелательные явления: утомляемость, желудочно-кишечные расстройства, нарушения кроветворения, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.
Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,
Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции, включая сепсис, бактериемию, пневмонию, грибковые инфекции. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.
Новообразования (доброкачественные и злокачественные, включая кисты и полипы) у взрослых: часто — синдром лизиса опухоли.
Со стороны обмена веществ: очень часто — гипокалиемия (у детей); часто — гипокалиемия (у взрослых), гипокальциемия, гипомагниемия, гипогликемия (у детей), анорексия (у взрослых), увеличение концентрации креатинина в крови.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — фебрильная нейтропения (у взрослых), нейтропения, лейкопения (у детей), тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения (у детей), лейкопения (у взрослых).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: у взрослых часто — снижение АД.
Со стороны дыхательной системы: у взрослых очень часто — одышка, кашель; часто — плевральный выпот, свистящие хрипы.
Со стороны пищеварительной системы: у взрослых очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор; часто (у взрослых) — стоматит, боли в животе, у детей — диарея, стоматит, тошнота, рвота, запор.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто у детей — увеличение активности печеночных трансаминаз; часто — гипербилирубинемия, у взрослых — повышение концентрации АСТ.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто у взрослых — миалгия; часто у взрослых — мышечная слабость, боли в спине, артралгия, боли в конечностях, у детей — артралгия, боли в конечностях.
Со стороны организма в целом: очень часто у взрослых — отеки, периферические отеки, повышение температуры тела, боли, утомляемость, астения; часто у взрослых — нарушение походки, у детей — повышение температуры тела, боли, утомляемость, астения.
Со стороны органа зрения: часто у взрослых — нечеткость зрения.
Со стороны ЦНС: очень часто у взрослых — головокружение, снижение чувствительности, парестезии, сонливость, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль, у детей — периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль; часто у взрослых — спутанность сознания, амнезия, извращение вкуса, нарушение контроля равновесия тела, затуманенность зрения, судороги (включая конвульсии, эпилептический статус, большой эпилептический приступ), атаксия, тремор, у детей — сонливость, снижение чувствительности, парестезии, судороги (включая конвульсии, эпилептический статус, большой эпилептический приступ), тремор, атаксия, спутанность сознания; очень редко — демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста
Показания
Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз и Т-клеточная лимфобластная лимфома (у пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к неларабину.
Особые указания
Неларабин является активным цитостатиком. Применение неларабина возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.
Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических явлений. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2-й степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.
К группе риска развития нейротоксических проявлений могут относиться пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.
Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 лет и старше). Возможно, что пациенты 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов.
У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.
Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.
Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности неларабина.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузии, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.
